安化黑茶降尿酸作用及其機理

摘要：高尿酸血癥是由機體尿酸產(chǎn)生過多和排泄減少引發(fā)的血尿酸增高的疾病，與心腦血管疾病和臟器損傷密切相關(guān)。安化黑茶及其活性成分已被證實在改善高尿酸血癥方面有效果，能通過抑制機體尿酸調(diào)節(jié)的關(guān)鍵酶、調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運蛋白的表達發(fā)揮降尿酸作用。文章系統(tǒng)闡述了安化黑茶的降尿酸作用及機制，旨在為科學飲茶調(diào)控尿酸水平提供理論依據(jù)，為降尿酸功能茶制品開發(fā)提供研究思路。

關(guān)鍵詞：安化黑茶；降尿酸；作用機制

中圖分類號：TS272.5+4" " " " " " " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " "文章編號：1000－3150（2023）04-01-5

Effect of Anhua Dark Tea on Reducing

Uric Acid and its Mechanism

GONG Yushun， PENG Yuxuan， LIU Zhonghua*

Hunan Agricultural University， Changsha 410128， China

Abstract： Hyperuricemia is a disease caused by excessive production and decreased excretion of uric acid， which is closely related to cerebrovascular diseases and organ damage. Anhua dark tea and its active ingredients have been proved to be effective in improving hyperuricemia by inhibiting the activities of key enzymes involved in uric acid regulation and affecting the expressions of uric acid transporters. This article systematically expounded the uric acid-lowering effect of Anhua dark tea and its mechanism， aiming to provide a theoretical basis for scientific tea drinking to regulate uric acid levels， and to provide research ideas for the development of functional tea products.

Keywords： Anhua dark tea， uric acid lowering effect， mechanism of action

高尿酸血癥（Hyperuricemia，HUA）是由于體內(nèi)尿酸產(chǎn)生過多，或者腎臟排出的尿酸過少，導致細胞外液的尿酸鹽量呈超飽和狀態(tài)，而誘發(fā)血液內(nèi)尿酸含量超標的一種病癥[1]。非同日兩次空腹血尿酸水平高于420 μmol/L即可被診斷為高尿酸血癥[2]。高尿酸血癥患病率受到多種因素影響，與遺傳、性別、年齡、生活方式、飲食習慣、藥物治療和社會經(jīng)濟發(fā)展程度等有關(guān)。據(jù)報道，目前我國約有高尿酸血癥者1.77億人，高發(fā)人群為中老年男性和絕經(jīng)后女性，近年來有年輕化趨勢[3]。

早在1999年世界衛(wèi)生組織就將高尿酸血癥列入代謝綜合征范疇。隨著尿酸水平增高，高尿酸血癥患者被誘發(fā)糖尿病、高血壓、腎臟疾病、心血管疾病、代謝綜合征等相關(guān)疾病的風險將大大增加[4]。如何安全有效地降尿酸已成為一個全球化的公共衛(wèi)生問題。目前高尿酸血癥的治療主要通過藥物。現(xiàn)有的降尿酸藥物對機體的毒副作用較大，易造成腎衰竭、急性肝損傷等不良反應(yīng)[5]。黑茶是我國深受消費者喜愛的六大茶類之一[6]。近年來，研究表明安化黑茶及其功能成分在體外與模式生物中的降尿酸方面展現(xiàn)了較好功效[7-8]。本文綜述了安化黑茶及其功能成分的降尿酸作用，以期為黑茶降尿酸作用研究和相關(guān)功能產(chǎn)品研發(fā)提供研究思路。

1" 高尿酸血癥及其產(chǎn)生原因

高尿酸血癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。在排除其他疾病的基礎(chǔ)上，由于先天性嘌呤代謝紊亂和尿酸排泄障礙所引起的高尿酸血癥被稱為原發(fā)性高尿酸血癥或痛風；繼發(fā)于腎臟疾病或某些藥物所致尿酸排泄減少、骨髓增生性疾病及腫瘤化療所致尿酸生成增多等原因?qū)е碌母吣蛩嵫Y，稱為繼發(fā)性高尿酸血癥[9]。

1.1" 原發(fā)性高尿酸血癥

原發(fā)性高尿酸血癥是一種先天性尿酸代謝障礙，且不伴有其他獲得性疾病[10]。原發(fā)性高尿酸血癥的發(fā)病原因主要有尿酸生成過多和腎臟尿酸排泄減少等。在原發(fā)性高尿酸血癥的病因中尿酸生成過多所占比例很低，約占10%。尿酸生成過多的原因主要是次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase，HGPRT）缺乏和磷酸核糖焦磷酸鹽（Phosphoribosyl pyrophosphate，PRPP）合成酶活性亢進[11]。尿酸排泄減少導致的高尿酸血癥約占原發(fā)性高尿酸血癥的90%。其具體發(fā)病機制尚不清楚，目前發(fā)現(xiàn)4個尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白（離子通道）參與人近曲腎小管對尿酸鹽的轉(zhuǎn)運，任何一個轉(zhuǎn)運蛋白功能障礙都會引起尿酸排泄減少[12]。

1.2" 繼發(fā)性高尿酸血癥

繼發(fā)性高尿酸血癥通常是由多種急慢性疾病如血液病、惡性腫瘤或慢性中毒、藥物高嘌呤飲食等所致的血尿酸增高或尿酸排泄障礙所導致[13]。部分腎臟疾病如慢性腎小球腎炎、腎盂腎炎、鉛中毒、高血壓晚期等疾病會引起腎小球濾過功能減退，尿酸排泄減少，導致血尿酸濃度升高[14]。代謝性疾病也可能會導致繼發(fā)性高尿酸血癥，在機體發(fā)生糖尿病酸中毒、乳酸性酸中毒及酒精性酮癥等代謝性疾病時，機體產(chǎn)生過多β-羥丁酸、游離脂肪酸、乳酸等有機酸，導致腎小管排泄尿酸，誘發(fā)高尿酸血癥。先天性代謝疾病中，糖原累積病Ｉ型由于葡萄糖-6-磷酸酶的缺陷，使磷酸戊糖途徑代償性增強導致PRPP產(chǎn)生增多，從而引起高尿酸血癥[15]。噻嗪類利尿藥、呋塞米、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、小劑量阿司匹林、煙酸等藥物競爭性抑制腎小管排泄尿酸也會引起高尿酸血癥[16-17]。另外，腎移植患者長期服用免疫抑制劑也會發(fā)生高尿酸血癥[18]。

2" 高尿酸血癥的主要危害

流行病學及臨床研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥與冠心病、高血壓、心力衰竭、腦卒中、動脈粥樣硬化等一系列心腦血管疾病密切相關(guān)[19]，而且會對人體肝臟、腎臟、關(guān)節(jié)等器官組織造成危害[20]。

2.1" 心腦血管疾病

高尿酸血癥是導致高血壓的危險因素之一[21]。在原發(fā)性高血壓患者中，高尿酸血癥的患病率為30%～35%，尤其在未經(jīng)治療的高血壓患者中，患病率可高達58%[22]。有研究認為血液尿酸水平增高會影響血管內(nèi)皮，導致血管收縮、血壓升高，同時腎臟血管收縮，腎小球濾過率下降，引起腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（Renin-angiotensin-aldosterone system，RASS）被激活，從而引起血壓增高[23]。

2.2" 痛風

痛風是長期嘌呤代謝障礙、血尿酸增高引起的代謝性疾病[24]。高尿酸血癥是痛風發(fā)生最重要的生化基礎(chǔ)。2021年調(diào)查研究顯示，我國成年人患高尿酸血癥的比例高達13.3%[3]。高尿酸血癥是痛風重要的生化基礎(chǔ)，有5%～12%的患者會從高尿酸血癥發(fā)展為痛風[10]。根據(jù)痛風發(fā)生的不同階段，臨床上可表現(xiàn)為無癥狀高尿酸血癥、急性痛風、慢性痛風。部分患者發(fā)現(xiàn)時即為慢性痛風石性痛風，四肢關(guān)節(jié)出現(xiàn)不同程度的變形[25]。約25%高尿酸血癥患者表現(xiàn)為急性或間歇發(fā)作性痛風性關(guān)節(jié)炎，認識不足或治療不當可發(fā)展為慢性痛風[13]。

2.3" 腎臟疾病

高尿酸血癥也是發(fā)展為慢性腎臟疾病的危險因素之一。尿酸在腎臟內(nèi)大量沉積，會引發(fā)腎結(jié)石、腎炎、急性或慢性腎衰竭等腎臟疾病。流行病學檢驗發(fā)現(xiàn)，男性血尿酸高于416.5 μmol/L、女性血尿酸高于357.0 μmol/L時，發(fā)生終末期腎病的危險分別增加4倍和9倍[26]。

2.4" 其他風險

臨床試驗研究表明，高尿酸血癥會誘發(fā)酒精性脂肪肝[27]、非酒精性脂肪肝[28]、腦梗死[29]、腦血管損傷[30]等多種疾病。

3" 安化黑茶降尿酸作用

安化黑茶是我國特有的微生物發(fā)酵茶。在加工過程中，微生物參與的渥堆發(fā)酵作用，使黑茶產(chǎn)生了不同于其他茶類的活性成分。體外試驗表明，茯磚茶、天尖茶、千兩茶等安化黑茶均可降低由氧嗪酸鉀誘導的高尿酸血癥小鼠體內(nèi)的血尿酸水平[8]。冠突散囊菌俗稱“金花”，是茯磚茶發(fā)酵過程中的優(yōu)勢菌種[31]，在安化黑茶降尿酸作用中發(fā)揮著獨特的功效。接種冠突散囊菌發(fā)酵的綠茶[32]、紅茶[33]、紅磚茶[34]均可降低氧嗪酸鉀誘導的高尿酸血癥小鼠體內(nèi)的尿酸水平，且發(fā)花后的茶葉較未發(fā)花的茶葉降尿酸功效有明顯增強。其有效功能成分茶多酚與茶色素等也被證明具有降尿酸作用。對氧嗪酸鉀或果糖誘導的高尿酸血癥小鼠進行腹腔注射黑茶中提取的茶多酚，可使高尿酸血癥小鼠的血尿酸水平下降[35-36]。在安化黑茶發(fā)酵過程中由多酚類物質(zhì)氧化聚合形成的茶黃素、茶紅素、茶褐素等茶色素也被報道具有降尿酸作用[37-38]。

4" 安化黑茶的降尿酸機制

腺苷脫氫酶（Adenosine deaminase，ADA）和黃嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase，XOD）是嘌呤代謝中尿酸產(chǎn)生的兩個關(guān)鍵酶。ADA是一種巰基酶，通過催化脫氧腺嘌呤核苷或腺嘌呤核苷產(chǎn)生次黃嘌呤脫氧核苷或次黃嘌呤核苷，而后通過核苷磷酸化酶催化產(chǎn)生次黃嘌呤，最終被XOD催化生成尿酸[1]。XOD是尿酸代謝最后一步的關(guān)鍵酶，可催化次黃嘌呤生成黃嘌呤，并催化黃嘌呤轉(zhuǎn)為尿酸[39]。安化黑茶水提物能抑制小鼠肝臟中的ADA和XOD活性，降低高尿酸血癥小鼠尿酸的濃度。這表明安化黑茶可以通過抑制尿酸生成相關(guān)酶的活性，減少尿酸在體內(nèi)的代謝生成量，從而達到改善高尿酸血癥的效果。多項體外試驗證明，安化黑茶中的茶黃素、茶褐素、冠突散囊菌發(fā)酵的綠茶和紅茶均具有體外抑制XOD活性的作用[7，32，40]。也有報道茶黃素[41]、茶褐素[38]、茶多酚[42]等安化黑茶中的活性成分可能是通過抑制高尿酸血癥小鼠肝臟和血清中的XOD活性進而抑制尿酸的生成，從而發(fā)揮降尿酸功效。茶黃素也可以通過降低血清中的ADA含量，抑制尿酸生成，從而發(fā)揮降尿酸作用[38]。

高嘌呤類食物的攝入被認為是導致痛風發(fā)病的主要原因，然而腎臟排泄尿酸障礙也是痛風發(fā)病的主要原因之一。有研究表明，尿酸在體內(nèi)過多生成并不是痛風發(fā)病的主要原因，接近90%的尿酸在腎臟會被重吸收，而后返回血液[15]。目前已發(fā)現(xiàn)多種轉(zhuǎn)運蛋白參與腎臟對尿酸的重吸收過程[43]。尿酸重吸收蛋白中的尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運體1（Urate transporter 1，URAT1）和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9（Glucose transporter 9，GLUT9）起關(guān)鍵作用，表達水平直接影響著體內(nèi)血尿酸水平[44]。有研究發(fā)現(xiàn)，安化黑茶可以顯著下調(diào)尿酸重吸收蛋白URAT1和GLUT9 mRNA及蛋白質(zhì)表達水平[7]。此外，尿酸分泌蛋白家族中的有機陰離子轉(zhuǎn)運體1（Organic cation transporters 1，OCT1）是尿酸再分泌過程中的轉(zhuǎn)運蛋白，可以促進尿酸進入尿液排出腎臟[45]。OCT1的表達水平與腎臟損傷直接相關(guān)，造模后的小鼠體內(nèi)OCT1的mRNA和蛋白質(zhì)表達水平顯著下調(diào)，說明腎臟發(fā)生了一定程度的損傷[46]。研究發(fā)現(xiàn)，安化黑茶對OCT1 mRNA和蛋白質(zhì)表達水平以及OCT1的表達水平?jīng)]有顯著影響。這表明安化黑茶可通過抑制尿酸在腎臟的重吸收來促進尿酸排泄。

5" 展望

隨著人們生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，高熱量、高脂肪、高嘌呤食物在飲食中的占比逐年提高。高尿酸血癥已成為繼高血壓、高血脂、高血糖之后的“第四高”。體內(nèi)、體外試驗均證實安化黑茶具有降尿酸作用，其降尿酸的機制主要通過抑制機體尿酸調(diào)節(jié)的關(guān)鍵酶（ADA和XOD）、調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運蛋白（URAT1和GLUT9）的表達，從而達到降尿酸的作用。

安化黑茶及其功能成分的降尿酸作用具有廣泛的應(yīng)用和開發(fā)前景，但仍面臨著諸多挑戰(zhàn)。首先，安化黑茶中某些特有功能成分的降尿酸功效還不明確；其次，關(guān)于安化黑茶降尿酸作用的機制研究也不夠全面。降尿酸活性成分在體內(nèi)的作用途徑及靶點并不明確，在腸道內(nèi)對尿酸作用的機制以及腸道菌群是否會影響尿酸的代謝尚不清楚。在今后的研究中，一方面應(yīng)聚焦于各類安化黑茶以及安化黑茶特有功能成分的降尿酸作用研究；另一方面，需進一步明確安化黑茶降尿酸的有效組分以及闡明安化黑茶降尿酸的作用機制。

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