傾力于流感病毒疫苗設計研發(fā)的啟明星

“4月4日，上海在全市范圍開展全員核酸檢測。面對龐大的核酸檢測數(shù)量，來自中國生物上海生物制品研究所的多名志愿者也參與到上海市多個地區(qū)的核酸檢測工作中，全力以赴保障上海市核酸檢測的順利進行。他們在看到上海發(fā)布的招募核酸檢測人員的信息后，第一時間集結起了一支由12名專業(yè)技術人員組成的核酸檢測服務隊，支援上海其他地區(qū)的核酸檢測工作。熊斐斐負責樣品錄入的工作，屬于核酸檢測的第一道工序。她穿著密不透風的隔離服，經(jīng)常一干就是10個小時，不停登記送來的待篩樣品。她說，自己快一點，就可以讓后續(xù)的工作更快進行，讓樣品以最快的速度送去樣本處理區(qū)?！?/p>

以上文字摘自2022年4月5日騰訊新聞網(wǎng)站一則報道，里面提到的志愿者熊斐斐是2022級星友、上海生物制品研究所有限責任公司副研究員，一位從事流感病毒疫苗研發(fā)的專業(yè)人員。剛過去的那場奧密克戎變異株引發(fā)的新冠疫情大暴發(fā)造成的影響令每一個國人印象深刻。痛定思痛，更多人對病毒、疫苗、群體免疫等專業(yè)名詞概念及疫情防控的重要性有了刻骨銘心的體會和認識，也算是一次社會性的大科普。此時對熊斐斐進行啟明星專訪，也是希望借此走近病毒疫苗研發(fā)領域，普及相關知識。要交代一下的是，此次采訪前的三個禮拜，筆者剛剛“陽康”，所以還是采用較為穩(wěn)妥的視頻方式，在小年夜安排了對熊斐斐星友的訪問。

濃濃的上海情結， 我是上海人

看熊斐斐在啟明星通訊錄上的照片，聽電話里她的聲音，覺得她是一個很職業(yè)的科研工作者，然而視頻中的她看上去是率真、有點靦腆的模樣，很像鄰家女孩。我們的采訪交流從上海2022年3月中旬疫情防控升級、進入全員核酸檢測的難忘時間點開始。斐斐說她是3月份上海疫情剛起就報名參加了核酸檢測：“作為業(yè)內人員，我想感受、分擔核酸檢測者的辛勞?！膘踌辰榻B當時他們參與的核酸檢測還是用最早程序，需要對每根管子對應的被檢者一一掃碼，核對信息、錄入工作費力費時。斐斐值守的是核酸檢測第一道關，即根據(jù)不同小區(qū)、不同檢測點，對待檢者的信息一一分類?！颁浫胄畔⑹堑谝坏狸P，當時需一管一管地操作。后來改進后就方便很多，一個小區(qū)100根管子對應1 000個人，可以一個小區(qū)一個碼。”分類后的第二步是開管，取出液體；第三步是提取核酸、上機擴增后得出數(shù)據(jù)；然后判斷數(shù)值是陰性或者疑似陽性；最后是復核。

35歲的熊斐斐出生在杭州，生活和成長也在杭州。不過，她的爸爸媽媽是上海人，爺爺奶奶、外公外婆等幾乎所有家人親友也都在上海，所以斐斐骨子里也認定自己就是上海人。兒時每逢過春節(jié)全家都會回上海家里過。在那時的斐斐眼里，杭州與上海相比還是有不小的差距?！案杏X上海一直是大都市，各方面都時髦一些、國際化一些?！闭f來也巧，外公外婆老家就住在延安西路邊上，離斐斐后來工作的上海生物制品研究所就幾步之遙，也許與上海所的緣分在兒時已結下。

在一位斐斐視為榜樣的堂姐（這位堂姐學習成績好，當時剛從國外求學回國）的幫助下，大學求學期間的寒暑假斐斐就到上海一家生物技術研發(fā)企業(yè)實習。所謂實習一開始主要是幫忙錄入和簡單處理一些數(shù)據(jù)，和帶教老師熟悉后，老師會教她軟件數(shù)據(jù)的處理，操作熒光定量PCR擴增技術。當時（十幾年前）熒光定量PCR儀器并不普及，一般不會讓一個本科生來操作，而專業(yè)公司這種設備不少。斐斐表示很幸運在熒光定量PCR技術剛在中國興起的時候就接觸到，甚至親自動手參與了引物設計、程序優(yōu)化等技術和操作?！澳菚r國內鼓勵引進消化吸收再創(chuàng)新，很多實驗都是國內外研發(fā)人員、工程師直接參與，包括方法優(yōu)化、數(shù)據(jù)處理等，我也在實習中學到了不少，對今后的工作有很大幫助。質控、批記錄等概念也在那時有了初步的認識。”在科研體系分工更趨專業(yè)化的今天，不少實驗人員對除自己所涉及的專業(yè)領域外的技術和操作很難上手，創(chuàng)新創(chuàng)造的空間其實是在萎縮。也因此斐斐說她還是很懷念本科做實習生時那段時間鼓勵實驗人員一專多能的科研氛圍。

博士期間 “混” 張江， 觸類旁通增才干

準備讀研時，斐斐其實沒有想好是讀碩士還是碩博連讀。像生物這類偏理科的行業(yè)對學歷要求是比較高的，但當時碩士還不多，女博士更是稀少，有個碩士學位找工作是不愁的。關鍵時刻，當時實習公司的一位老師建議她還是要一鼓作氣讀完博士這個最高學位。至今回憶到這一節(jié)，斐斐說幸虧能聽進這一建議，如果自己只是碩士的話事業(yè)上升空間就很有限了。斐斐的碩博導師張慶華教授是同濟大學和交通大學的教授，同時也是高科技企業(yè)的研發(fā)顧問。研究生求學期間，熊斐斐等幾位研究生因為課題更偏向應用，所以課題實驗的大部分時間都在張江的公司里，接觸的大都是職場人員。

張江高新園區(qū)被譽為“中國硅谷”，匯集了一大批高新技術企業(yè)，羅氏、GE醫(yī)療等大企業(yè)的研發(fā)中心都坐落在此。斐斐也很認可張江的氛圍，課題中她會時常與基因測序公司、芯片中心、張江藥谷里的前沿技術人員碰到一起。“博士三年的大部分時間我都在張江‘混’，這樣的博士經(jīng)歷和其他同學不太一樣，比在校的同學更早接觸社會，可以說開闊了自己的眼界，同時也鍛煉了自己的交際和溝通能力，進一步增強自己發(fā)現(xiàn)問題解決問題的能力?！膘踌撑e例說，位于張江的國家人類基因組南方中心每年都有一次大型研討會，趙國屏院士等一眾知名科學家大都會參加。研討會上會有一些首席研究員（PI）介紹其課題最新研究進展，參會的不同研究方向的科學家會進行評論交流，提出有哪些需要改進。會議還會安排少數(shù)博士在會上報告。能在這樣的研討會上獲得報告機會對一個博士生來講是難得的。在張慶華老師的爭取下，熊斐斐在研討會上做過半小時的課題報告并接受與會科學家的提問。說起這段經(jīng)歷，熊斐斐很感謝張慶華、王穎等老師給她的機會?！斑@個參與過程很鍛煉人。當時我報告的內容與白血病融合基因的檢測有關。課題設計取各家之長，也更注重實用，課題涉及芯片、測序、生物信息學等較前沿的技術。這樣的經(jīng)歷也使我日后能觸類旁通?！?/p>

采訪中，熊斐斐不止一次提到導師張慶華的指導幫助。在她眼里，張老師很溫潤，很照顧學生?！叭绻龅嚼щy，他會親自帶你去聯(lián)系這方面的專家，比如一些同濟本校、交大和復旦的教授們。張老師不會給我們要發(fā)多少文章的壓力，但他會幫我們提升文章的質量，經(jīng)他修改潤色的文章的立意和表述會更高、更好。此外張老師團隊的氛圍也很好，同門之間互幫互助，直到現(xiàn)在也時有聚會。”斐斐在博士階段的研究涉獵面比較廣：有偏應用類研究，比如禽流感人源化抗體改造、白血病融合基因檢測芯片設計；也有偏機制類研究，比如銀杏葉對脂肪肝的治療作用等。

入職生物制品所， 致力病毒疫苗應用研究

2014年博士畢業(yè)后，熊斐斐選擇到上海生物制品研究所有限責任公司工作而非留在她更熟悉的張江園區(qū)。她當時的感覺是在張江待久了，想換一個地方再看看。生物制品所是她自己投簡歷后獲得的面試機會?！斑@個所就在延安西路上，離我外公外婆家很近，老上海人對這個地方都很熟，加上我小時候的情結，和爸媽講了投這家公司后他們都覺得有緣分?！膘踌痴f選擇國企也與自己的性格和多年的求學經(jīng)歷有關，自己的性格也許更適合穩(wěn)定的國有企業(yè)，而不是外企這類競爭性太強的公司。最終她很順利地進入了上海物制品研究所，崗位定位就是做病毒類疫苗靶點的開發(fā)。疫苗行業(yè)相對比較小眾，但隨著人們生活水平提高，人們預防意識提升，疫苗行業(yè)也迎來了蓬勃的生機。剛入職，熊斐斐并不熟悉疫苗研發(fā)，也不適應與小白鼠等小動物打交道，但多年在張江求學的經(jīng)驗讓她很快就適應了實驗室的氛圍，并逐步適應了企業(yè)研發(fā)的觀念和目標定位?！白x博時做完課題就好，而我現(xiàn)在所做的疫苗研發(fā)是要用到人身上的，質量控制極為重要，副作用和殘留物都要降到最低?！膘踌吃谏虾Ｋぷ髦两駞⑴c了多項國家級、省級課題研究任務，如參與四價流感病毒裂解疫苗、人感染H7N9流感疫苗、大流行流感病毒（H5N1）滅活疫苗、減毒帶狀皰疹疫苗等的研制工作。

話題進入斐斐此次入選啟明星計劃的課題——流感病毒信使RNA（mRNA）疫苗設計及概念驗證性研究。斐斐說這個啟明星計劃所瞄準的新型流感病毒疫苗研發(fā)正是她現(xiàn)在的核心任務。疫苗技術變革在新冠疫情暴發(fā)后，處在前所未有的活躍期，包括mRNA疫苗、重組蛋白疫苗、載體疫苗等在內的新型疫苗技術也開始讓普通民眾熟知。流感疫苗行業(yè)也不例外地出現(xiàn)了多種新型疫苗技術。傳統(tǒng)的流感病毒是在雞胚（受精雞蛋）中培育的，而新型流感疫苗就是想采用不依靠雞胚的生物技術手段來生產流感疫苗，更快更強地應對流行毒株變化。mRNA疫苗技術高效、安全、快速，輝瑞、莫德納和賽諾菲三大疫苗制造公司也借著新冠mRNA疫苗上市的東風，推動了流感mRNA疫苗進入臨床研究。除此之外，國外多家疫苗企業(yè)瞄準了流感mRNA疫苗這個市場。但國內開展該項目的公司寥寥無幾，也正是基于這一需要急起直追的形勢和難得機遇，熊斐斐希望借助啟明星計劃給予的機會，依托團隊已有的mRNA疫苗技術平臺，傾全力于流感mRNA疫苗的研發(fā)。

開發(fā)通用疫苗， 早日打破國外壟斷

從斐斐的介紹中我知道，她這次獲批的啟明星項目是立足于上海生物制品研究所有多年基礎的老牌項目，也是她入職以來一直致力于研究的課題。上海生物制品研究所在流感疫苗領域有著十分豐富的經(jīng)驗。2022年11月，上海生物制品研究所更是上市了中國首個全年齡組流感疫苗，這在中國流感疫苗中具有里程碑意義。流感疫苗有其特殊性，因其變異快且復雜，使得每年流行的毒株可能會不一樣，導致世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的流感疫苗株會有所不同，因此流感疫苗研發(fā)、生產都要作相應的調整。熊斐斐表示她申請啟明星計劃的目的之一就是想結合新一代mRNA技術做一個通用流感疫苗?！耙圆蛔儜f變”就是開發(fā)通用疫苗的一種策略，通過找到病毒中保守的不太容易變異的靶點，并以此為研究對象設計通用疫苗，以應對不同的毒株。

作為疫苗研發(fā)行業(yè)的一員，熊斐斐深知經(jīng)歷過新冠疫情，大家對健康、疫苗需求之甚?！安粌H新冠，其他品種的疫苗都有需求，但像帶狀皰疹疫苗、肺炎疫苗、人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗等大品種疫苗基本被國外進口疫苗壟斷。作為國字號的疫苗研發(fā)企業(yè)，任重而道遠。我們研究所也一直在努力，逐步從引進、仿制轉變?yōu)樽灾鲃?chuàng)新。因為我們很清楚唯有不斷努力，趕上國外同行，才有望打破國外的壟斷?！?/p>

分享以上信息也是想讓更多關心中國疫苗研制工作的讀者了解一批在這個領域潛心耕耘的科研人員的追求和狀態(tài)。熊斐斐的啟明星項目將在2025年結題，我們預祝這位在流感疫苗研發(fā)一線的星友取得預想的結果。

江世亮采寫于2023年2月1日