毛發(fā)鼻指（趾）骨綜合征合并生長激素缺乏癥一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

【摘要】 毛發(fā)鼻指（趾）骨綜合征（TRPS）是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，其臨床特征主要為毛發(fā)稀疏、梨狀鼻、部分指（趾）骨錐形骨骺及短指畸形等。本文報道了1例因矮小、特殊面容于2021-01-07在石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科確診為TRPS合并生長激素缺乏癥的患兒，回顧性分析了患兒的臨床資料及診斷過程，基因檢測顯示其TRPS1_ex6 c.2725dupT（p.Cys909Leufs*42）雜合移碼突變?yōu)樾掳l(fā)變異，根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會（ACMG）指南判讀為致病變異，確診為TRPS合并生長激素缺乏癥，并給予重組人生長激素治療，隨訪1年2個月發(fā)現(xiàn)，重組人生長激素治療可以改善TRPS合并生長激素缺乏癥患兒的身高，且未引起患兒顱內(nèi)壓增高、甲狀腺功能減退等不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 毛發(fā)鼻指（趾）骨綜合征；生長激素缺乏癥；重組人生長激素；身材矮小；基因檢測；病例報告

【中圖分類號】 R 681.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 D DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0414

【引用本文】 陳波，劉青. 毛發(fā)鼻指（趾）骨綜合征合并生長激素缺乏癥一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］. 中國全科醫(yī)學(xué)，2023，26（21）：2686-2689，2694. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0414. ［www.chinagp.net］

CHEN B，LIU Q. Tricho-rhino-phalangeal syndrome with growth hormone deficiency：a case report and literature review［J］. Chinese General Practice，2023，26（21）：2686-2689，2694.

Tricho-rhino-phalangeal Syndrome with Growth Hormone Deficiency：a Case Report and Literature Review CHEN Bo LIU Qing

1.Department of Pediatrics，the First Affiliated Hospital，School of Medicine，Shihezi University，Shihezi 832000，China

2.Shihezi University School of Medicine，Shihezi 832000，China

Corresponding author：CHEN Bo，Associate chief physician；E-mail：58432141@qq.com

【Abstract】 Tricho-rhino-phalangeal syndrome（TRPS）is a rare autosomal dominant genetic disease，which is characterized by sparse hair，pear-shaped nose，partial cone-shaped epiphyses of the phalanges of the hand（foot） and brachydactyly. We reported a patient with short stature and special facial features who was admitted to Department of Pediatrics，F(xiàn)irst Affiliated Hospital，School of Medicine，Shihezi University on January 7，2021，and diagnosed with TRPS and growth hormone deficiency finally，and performed a literature review. The clinical data，genetic test results and diagnostic process of the pediatric case were analyzed. The gene detection showed that the heterozygous frameshift mutation of TRPS1_ex6 c.2725dupT（p.Cys909Leufs*42）was a new mutation，and defined as a pathogenic variant according to the American College of Medical Genetics and Genomics. The patient was treated with recombinant human growth hormone after the diagnosis，and was found with increased height without treatment-related side effects such as increased intracranial pressure and hypothyroidism during a 14-month follow-up.

【Key words】 Tricho-rhino-phalangeal syndrome；Growth hormone deficiency；Recombinant human growth hormone；Short stature；Genetic testing；Case report

毛發(fā)鼻指（趾）骨綜合征（tricho-rhino-phalangeal syndrome，TRPS）是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，1966年由瑞士兒科放射科醫(yī)師GIEDION［1］首次描述，其主要特征為頭發(fā)稀疏、生長緩慢（額顳葉區(qū)域明顯），側(cè)面眉毛稀疏，梨狀鼻，人中長而平，上唇薄且邊緣呈朱紅色，耳朵突出及部分中節(jié)指（趾）關(guān)節(jié)彎曲、粗大等［2-3］；最典型的放射學(xué)表現(xiàn)為錐形骨骺（CSE）［2］，主要位于中指骨（通常情況下在2歲之前是檢測不到的，但在某些情況下，在生命的第一年可以檢測到輕度干骺端凸起），骨齡總是落后于實際年齡，直到青春期加速。TRPS合并生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）使用重組人生長激素（recombinant human growth hormone，rhGH）治療在國外罕見報道［4-5］，療效評價不一。本文回顧性分析1例確診為TRPS 合并GHD患兒的臨床資料及診斷過程，并觀察rhGH治療TRPS合并GHD患兒的療效及安全性，旨在提高臨床醫(yī)師對TRPS的認(rèn)識。本研究已通過石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批（KJ2021-134-01）。

1 病例資料

患兒，女，3歲9個月，因發(fā)現(xiàn)生長遲緩2年于2021-01-07就診于石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科。患兒系第二胎、第二產(chǎn)，足月剖宮產(chǎn)，出生時無窒息史。出生體質(zhì)量3.2 kg，身長50 cm，新生兒期健康狀況可，出生后母乳喂養(yǎng)，無體弱多病，2個月抬頭，4個月翻身，6個月獨坐，10個月會說話，13個月會走，智能發(fā)育無落后。母親身高170 cm，父親身高185 cm。父母、祖父母及外祖父母外貌、智力均正常。父母非近親婚配，無家族遺傳病史，患兒有一姐姐，目前10歲，身高145 cm，青春期女孩，發(fā)育及智力正常。

體格檢查：身高95 cm（P₃），體質(zhì)量16.0 kg（P50），頭圍49.5 cm，指尖距94.1 cm，上部量51.8 cm，下部量45.2 cm，BMI 17.73 kg/m²；意識清晰，精神反應(yīng)可，能正確對答；背部可見一牛奶咖啡斑，其余部位未見皮疹及出血點，淺表淋巴結(jié)無腫大，頭發(fā)顏色偏黃、稀疏分布，前額飽滿，眉毛色淡，睫毛細(xì)短，梨狀鼻，無頸蹼，咽無充血，胸廓呈雞胸，雙側(cè)肋外翻；心率約105次/min，律齊，心音有力，未聞及病理性雜音，呼吸規(guī)律，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；腹軟，肝脾未觸及腫大，無壓痛及反跳痛，腸鳴音可。四肢脊柱無畸形，雙側(cè)手指短粗，雙側(cè)4、5中節(jié)指間關(guān)節(jié)略彎曲，不伴疼痛，無關(guān)節(jié)過伸；雙乳B1期，外陰呈幼女型，未見陰毛及腋毛生長。

實驗室及影像學(xué)檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、血脂、血糖未見異常；甲狀腺功能3項〔促甲狀腺激素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）〕未見異常；促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇、17羥孕酮未見異常；染色體核型分析：46XX；微量元素6項（鋅、鐵、鈣、鎂、銅、鉛）未見異常；25-羥基維生素D 89.63 μg/L。精氨酸聯(lián)合左旋多巴激發(fā)試驗生長激素（GH）峰值3.87 μg/L（gt;10 μg/L為正常），胰島素樣生長因子1（IGF-1）104 mg/L，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3（IGFBP-3）3.62 mg/L。心臟彩超提示：房間隔卵圓孔未閉0.34 cm。肝膽胰脾雙腎未見異常，腎上腺B超未見異常。左手腕骨X線片示：骨齡2歲，CSE伴指骨彌漫性縮短（圖1）。脊柱正側(cè)位片示：脊柱生理曲度可，無明顯側(cè)彎。顱腦+垂體磁共振成像（MRI）無異常。

基因檢測：根據(jù)患兒身材矮小、特殊面容，除GHD外，需考慮遺傳代謝疾病的可能，取得患兒父母的知情同意后，抽取患兒及其父母外周血各2 mL，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，送杭州迪安醫(yī)學(xué)檢驗中心行全外顯子測序及Sanger測序驗證。結(jié)合患兒臨床資料，對患兒的AARS，ANO5，CAPN3等共20 000個遺傳性疾病基因組合外顯子及其鄰近±10 bp內(nèi)含子進(jìn)行了高通量檢測和分析，并著重關(guān)注和分析了遺傳代謝疾病、矮小癥、生長發(fā)育遲緩、內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)相關(guān)的基因。結(jié)果顯示，本次檢測檢出1個致病變異，TRPS1_ex6 c.2725dupT（p.Cys909Leufs*42），雜合移碼突變；該移碼突變會導(dǎo)致第909位氨基酸由半胱氨酸替換為亮氨酸并改變閱讀框，在下游第41位密碼子處產(chǎn)生終止密碼子，使編碼蛋白序列提前終止，產(chǎn)生截短蛋白或被降解，可能會對蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生較大影響；ClinVar數(shù)據(jù)庫收錄該變異位點為致病變異［6］；該位點在正常東亞人群中的頻率未見報道；經(jīng)Sanger測序驗證，患兒父母均未檢出該變異，即患兒的該變異為新發(fā)變異；根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會（ACMG）指南［7］判讀為致病性變異，確診為TRPS。患兒TRPS1_ex6 c.2725dupT（p.Cys909Leufs*42）發(fā)生雜合移碼突變；其父母該位點均為正常基因。患兒及父母TRPS1基因突變序列見圖2。

診斷及治療：結(jié)合患兒身高處于同年齡、同性別P3百分位，生長速率lt;5 cm/年，骨齡落后實際年齡1.5歲，精氨酸聯(lián)合左旋多巴激發(fā)試驗GH峰值3.87 μg/Llt;5 μg/L，根據(jù)2008年矮身材兒童診治指南［8］，此患兒確診為GHD。經(jīng)家長同意給予患兒rhGH 0.100 U·kg^-1·d^-1皮下注射治療，開始治療時年齡為3歲9個月，身高95 cm，身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（HtSDS）為-2 SD；治療同時配合飲食、運動、睡眠指導(dǎo)及干預(yù)，每3個月定期復(fù)診一次，監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖、胰島素、C肽、甲狀腺功能3項、IGF-1、IGFBP-3，監(jiān)測生長速率及有無不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)果顯示，rhGH治療1年2個月后，身高為107 cm，HtSDS為-1 SD，身高增長12 cm，年身高增長10.3 cm；隨著治療時間延長，IGF-1、IGFBP-3水平也逐漸升高；治療過程中未出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高、糖代謝異常、甲狀腺功能減退等不良反應(yīng)，見表1、圖3。

2 討論

2.1 TRPS發(fā)病機制 TRPS1是一種體內(nèi)外序列特異性轉(zhuǎn)錄抑制因子，介導(dǎo)多種組織的細(xì)胞分化，TRPS1基因定位于染色體8q23.3，全長260 505 bp，包含7個外顯子，編碼1個由9個鋅指結(jié)構(gòu)域組成的轉(zhuǎn)錄因子［9］。其中唯一1個GATA鋅指結(jié)構(gòu)和2個C末端鋅指紋蛋白樣鋅指結(jié)構(gòu)，是TRPS1行使轉(zhuǎn)錄功能的關(guān)鍵，對TRPS1蛋白功能有重要作用。鋅指結(jié)構(gòu)中包含的核定位序列的丟失，使TRPS1蛋白無法發(fā)揮其作為轉(zhuǎn)錄因子的功能，從而導(dǎo)致了TRPS的發(fā)生［10］。在患者的受累器官中發(fā)現(xiàn)TRPS1基因高度表達(dá)，包括軟骨、發(fā)育中的關(guān)節(jié)、毛囊和鼻腔區(qū)域［11］，有學(xué)者研究認(rèn)為這可能與TRPS1在胚胎發(fā)育時期的高度表達(dá)及調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育進(jìn)程和組織細(xì)胞分化有關(guān)［12］。

2.2 TRPS基因分型 根據(jù)患兒病情嚴(yán)重程度及檢測的基因型，TRPS共分為三種類型：TRPSⅠ型、TRPSⅡ型和TRPSⅢ型。TRPSⅠ型（MIM 190350）以顱面和骨骼異常為特征，可伴有身材矮小，通常因TRPS1基因無義突變導(dǎo)致，MOMENI等［13］研究表明由特定鋅指蛋白（TRPS1）的單倍不足引起此病發(fā)生。TRPSⅡ型（MIM 150230）又稱Langer-Giedon綜合征，由8q24處包含EXT1（外生性骨軟骨瘤基因）和TRPS1基因的微缺失引起，該綜合征結(jié)合了兩種常染色體顯性遺傳疾病的臨床特征，即TRPSⅠ型和Ⅰ型遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤（MIM 133700）［14］，TRPSⅡ型的特征是除顱面和骨骼的異常外還常伴多發(fā)性、外生性骨軟骨瘤及智力發(fā)育遲緩。TRPSⅢ型（MIM 190351）被認(rèn)為是Ⅰ型病情更重中的亞型，是由于TRPS1基因無義突變可以減少功能性TRPS1基因拷貝的數(shù)量（即單倍體不足），從而導(dǎo)致TRPSⅠ表型。相比之下，GATA型基因序列中的錯義突變對轉(zhuǎn)錄調(diào)控產(chǎn)生顯性負(fù)效應(yīng)，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的TRPSⅢ型，通常表現(xiàn)為更嚴(yán)重的骨骼異常，以顯著的身材矮小和短指（趾）為特點［15］。

2.3 TRPS診斷 本例患兒根據(jù)ACMG指南［7］確診為TRPS，因其沒有智力遲鈍、外生骨疣，二代測序未發(fā)現(xiàn)EXT1基因，不考慮TRPSⅡ型，考慮Ⅰ型和Ⅲ型。查閱文獻(xiàn)，Ⅰ型和Ⅲ型表現(xiàn)相似，主要以臨床癥狀區(qū)分，Ⅲ型臨床表現(xiàn)更重，通常表現(xiàn)為更嚴(yán)重的骨骼異常及明顯的手足短縮畸形［15］。本例患兒就診時身高95 cm，位于P₃百分位，無顯著性矮小及骨骼畸形，未見明顯的手足短縮，考慮TRPSⅠ型可能性大。此外，當(dāng)TRPS患者臨床特征不典型時，還可以借助分子基因檢測協(xié)助診斷。

本例患兒因生長發(fā)育遲緩、特殊面容就診，經(jīng)二代測序發(fā)現(xiàn)其TRPS1_ex6 c.2725dupT（p.Cys909Leufs*42）發(fā)生雜合移碼突變，導(dǎo)致第909位氨基酸由半胱氨酸替換為亮氨酸并改變閱讀框，在下游第41位密碼子處產(chǎn)生終止密碼子，導(dǎo)致翻譯提前終止。迄今為止，TRPS1基因現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)50多個突變，包括缺失、無義和錯義突變等。檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，未發(fā)現(xiàn)此位點突變的報道，該位點突變?yōu)樾掳l(fā)變異。本例患兒父母也進(jìn)行了基因檢測，TRPS1基因位點無此變異，該患兒為雜合變異，建議對此類患兒家庭成員的基因進(jìn)行遺傳診斷檢測，并提供計劃生育咨詢有助于進(jìn)一步分析復(fù)發(fā)風(fēng)險［16］。

2.4 TRPS治療 生長激素-胰島素樣生長因子1（GH-IGF-1）軸在兒童生長發(fā)育中起著關(guān)鍵作用［17］，IGF-1主要受GH調(diào)節(jié)，隨GH分泌狀態(tài)發(fā)生變化，GHD患兒常表現(xiàn)為GH-IGF-1軸功能紊亂［18］。國外學(xué)者M(jìn)ERJANEH等［19］在一項GH-IGF-1軸正常的TRPSⅠ型患兒的研究中使用rhGH治療，身高在2年內(nèi)增加了1 SD，與同一時期未經(jīng)治療的兄弟姐妹相比，加快了生長速度。提示盡管GH-IGF-1軸正常，GH仍可以治療TRPSⅠ型患兒，改善其身高。2020年李利等［20］報道了1例GH-IGF-1軸正常的TRPSⅠ型患兒，但是未使用rhGH治療。rhGH治療可能改善TRPS兒童生長速度的機制尚未闡明。在模擬TRPS1突變的細(xì)胞培養(yǎng)模型中，通過用microRNA阻斷正常的TRPS1表達(dá)降低了源自鼠畸胎瘤（ATDC5）的軟骨形成細(xì)胞系的IGF-1表達(dá)［21］。因此，在rhGH治療中產(chǎn)生的全身高濃度IGF-1，可能補償具有TRPS1突變的個體的生長板中的局部低濃度IGF-1。本報告中，該患兒起始治療前低水平的IGF-1濃度在rhGH治療期間也明顯升高。

本例患兒根據(jù)2008年矮身材兒童診治指南［8］確診為GHD，因此本患兒明確診斷為TRPSⅠ型合并GHD。盡管身材矮小是TRPS患者的常見特征，但關(guān)于rhGH治療TRPS合并GHD患者的報告卻很少，截至2022年4月，國內(nèi)未見相關(guān)報道。本例患兒rhGH治療劑量為0.100 U·kg^-1·d^-1皮下注射治療，治療14個月，身高增長12 cm，年身高增長10.3 cm，與2020年以色列報道［4］的1例TRPSⅠ型合并嚴(yán)重GHD患兒，使用rhGH治療后第一年身高增長9 cm治療效果相仿。而2012年韓國報道［5］的2例TRPSⅠ型合并GHD患兒使用rhGH治療結(jié)果顯示，1例女性患兒身高增長不明顯，另1例男性患兒身高無增長，分析該女性患兒療效不佳的原因可能跟低GH劑量（每周0.2 mg/kg）、遺傳身高偏矮（157±5）cm以及患兒依從性較差有關(guān)；而男童治療欠佳可能跟起始治療年齡較大（14歲），骨骺接近閉合有關(guān)。因此，在TRPSⅠ型合并GHD患兒的治療中，建議使用足量rhGH，并在青春期之前開始治療，同時加強治療的依從性，以獲得良好的治療效果。本報道中患兒身高增長明顯，治療效果良好可能與以下因素有關(guān)：患兒確診年齡為3歲9個月，遺傳身高為（171±5）cm，確診后即開始使用rhGH治療，治療過程中依從性好，基本無漏針現(xiàn)象，能配合飲食、睡眠，進(jìn)行足量的縱向運動等。

綜上所述，本文報道1例確診為TRPS合并GHD的患兒，經(jīng)過基因檢測顯示其TRPS1_ex6 c.2725dupT（p.Cys909Leufs*42）雜合移碼突變?yōu)樾掳l(fā)變異，給予rhGH治療1年2個月后，身高為107 cm，HtSDS為-1 SD，身高增長12 cm，年身高增長10.3 cm。觀察結(jié)果支持評估TRPS和身材矮小患兒的GH-IGF-1軸，并證明rhGH在短時間內(nèi)可改善TRPSⅠ型合并GHD患兒的身高，且未引起患兒顱內(nèi)壓增高、甲狀腺功能減退等不良反應(yīng)，但對最終成年身高的影響，仍然需要對該患兒進(jìn)行更長時間的隨訪，直至成年。

本文診療提示：本例患兒心臟彩超提示房間隔卵圓孔未閉，寬約0.34 cm，TRPS通常會合并其他系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)，如內(nèi)分泌紊亂、腎臟改變、膀胱輸尿管反流和心臟發(fā)育異常等，國內(nèi)也有報道1例房間隔缺損的TRPS男嬰［22］，并且伴隨多系統(tǒng)疾病。因此，需加強對該病的認(rèn)識，密切隨訪，以免臨床誤診和漏診。目前TRPS尚無有效治療方法，臨床多以對癥處理為主，當(dāng)身材矮小且生長速度低下，可考慮使用rhGH治療；當(dāng)幼年變形性骨軟骨炎樣股骨頭變形需骨科隨訪，必要時手術(shù)治療；當(dāng)發(fā)現(xiàn)多發(fā)性、外生性骨軟骨瘤時，可行手術(shù)切除等。

作者貢獻(xiàn)：陳波負(fù)責(zé)提出研究思路、設(shè)計研究方案、寫作指導(dǎo)、論文審校、負(fù)責(zé)最終版本修訂，對文章整體負(fù)責(zé)；劉青負(fù)責(zé)資料收集、論文撰寫、論文修改。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2022-05-03；修回日期：2022-06-27）

（本文編輯：康艷輝）