非小細胞肺癌患者免疫治療前后疾病相關指標水平變化及療效相關影響因素分析

【摘要】目的 探討非小細胞肺癌（NSCLC）患者免疫治療前后血清乳酸脫氫酶（LDH）、中性粒細胞與淋巴細胞之比（NLR）、血小板與淋巴細胞之比（PLR）水平變化，并分析影響免疫治療療效的相關獨立危險因素。方法 回顧性分析常州市金壇第一人民醫院2019年7月至2022年7月住院采用程序性死亡受體1（PD-L1）抑制劑治療的80例NSCLC患者的臨床資料，21 d為1個周期，于治療4個周期后30 d根據臨床療效將其分為有效組（42例）和無效組（38例）。比較所有患者治療前、治療后30 d的血清LDH、NLR、PLR水平；對兩組患者一般資料進行單因素分析；將單因素分析中差異有統計學意義的因素納入多因素Logistic回歸模型分析，篩選影響NSCLC患者免疫治療臨床療效的相關因素。結果 治療后30 d所有患者血清LDH及NLR、PLR水平較治療前均顯著降低；單因素分析顯示，無效組中男性、有吸煙史、低分化、腫瘤分期為Ⅳ期、治療前血清LDH≥ 235 IU/L、治療前NLR ≥ 3.84%、治療前PLR ≥ 255%的患者占比均顯著高于有效組，腫瘤直徑顯著大于有效組；經多因素Logistic回歸分析結果顯示，低分化、腫瘤分期為Ⅳ期，治療前血清LDH ≥ 235 IU/L、NLR ≥ 3.84%、PLR ≥ 255%均為NSCLC患者免疫治療無效的獨立危險因素（OR = 4.166、4.836、3.459、1.343、1.335，均Plt;0.05）。結論 NSCLC患者免疫治療后血清LDH、NLR、PLR水平均降低，且低分化、腫瘤分期為Ⅳ期，治療前血清LDH≥ 235 IU/L、NLR ≥ 3.84%、PLR ≥ 255%均為NSCLC患者免疫治療無效的獨立危險因素，臨床上可通過監測血清LDH、NLR、PLR水平預測評估患者預后，并有利于及時采取針對性預防措施，改善患者預后。

【關鍵詞】非小細胞肺癌; 免疫治療; 乳酸脫氫酶; 中性粒細胞與淋巴細胞之比; 血小板與淋巴細胞之比

【中圖分類號】R734.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.07.0116.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.07.038

非小細胞肺癌（non-small celllung cancer， NSCLC）作為臨床上具有較高隱匿性的惡性腫瘤之一，多數患者確診時常為中晚期，臨床治療常以外科治療為基礎，結合放化療、靶向治療及免疫治療等手段為主。研究發現，采取常規放化療，部分患者耐受度較低，而免疫檢查點抑制（ICIs）在驅動基因突變陰性的NSCLC治療中取得了突破性進展，且其對于患者肺組織與呼吸功能的影響較小[1]。免疫治療的主要作用機制為使程序性死亡受體1（PD-L1）與機體內的程序性死亡受體1結合來降低T淋巴細胞的增殖作用，對腫瘤細胞的免疫逃逸進行抑制，進而達到抗腫瘤與恢復患者免疫功能的目的[2]。乳酸脫氫酶（LDH）參與多種惡性腫瘤細胞的轉移、分化，臨床上對于NSCLC患者的免疫治療效果有一定的影響[3]；中性粒細胞與淋巴細胞之比（NLR）、血小板與淋巴細胞之比（PLR）與機體內腫瘤細胞對于機體的破壞程度顯著相關[4]。本研究旨在探討NSCLC患者免疫治療前后血清LDH、NLR、PLR水平變化，并分析影響NSCLC患者免疫治療臨床療效的相關因素，現將研究結果詳細報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析常州市金壇第一人民醫院2019年7月至2022年7月住院采用程序性細胞死亡蛋白（PD-1）抑制劑治療的80例NSCLC患者的臨床資料，21 d為1個周期，治療4個周期，并于治療4個周期后30 d，依據《實體瘤治療療效評價標準：RECIST》 [5]中的療效評估標準（完全緩解：持續 gt; 4周病灶及臨床癥狀消失；部分緩解：持續 gt; 4周病灶減小 gt; 50%及臨床癥狀明顯改善；疾病穩定：持續 gt; 4周病灶減小≤ 50%/增大≤ 25%，臨床癥狀無改善；疾病進展：原病灶增大 gt; 25% / 出現新病灶，臨床癥狀加重）分為有效組（完全緩解、部分緩解、疾病穩定，42例）和無效組（疾病進展，38例）。納入標準：符合《中國晚期原發性肺癌診治專家共識（2016年版）》 [6]中的相關診斷標準者；腫瘤分期為Ⅲ ～ Ⅳ期者；均進行免疫治療者等。排除標準：合并免疫系統疾病者；既往1個月內有對癥藥物治療史者；免疫治療耐受性較低者等。本研究經院內醫學倫理委員會批準。

1.2 研究方法 給予患者PD-1抑制劑治療，即使用帕博利珠單抗注射液[MSD Ireland（Carlow），注冊證號S20180019，規格：100 mg/4 mL]、替雷利珠單抗注射液（廣州百濟神州生物制藥有限公司，國藥準字S20190045，規格：100 mg/瓶）或注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，國藥準字S20190027，規格：200 mg/瓶）進行治療，用法均為200 mg的藥物與100 mL的0.9%氯化鈉注射液混合后，靜脈滴注60 min，1次/3周。21 d為1個周期，治療4個周期。

1.3 觀察指標 ①治療前、治療后30 d采集患者空腹靜脈血5 mL，取2 mL血液采用血細胞分析儀[希森美康醫用電子（上海）有限公司，型號：XN2000]檢測全血的中性粒細胞、淋巴細胞、血小板計數，計算NLR、PLR；取剩余3 mL血液經離心（15 min，3 000 r/min）取血清，采用生化分析儀[日立（中國）有限公司，型號：008]檢測血清LDH。②對有效組與無效組患者的年齡、性別、吸煙史、合并高血壓、病理類型、腫瘤分化程度、腫瘤分期、轉移部位數目、腫瘤直徑、治療前血清LDH、NLR、PLR、美國東部腫瘤協作組（ECOG） [7]評分（ECOG總分為5分，分值越高，耐受能力越低）等基本資料進行單因素分析。③采用多因素Logistic回歸分析篩選影響NSCLC患者免疫治療臨床效果的相關因素。

1.4 統計學方法 應用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計量資料經檢測符合正態分布且方差齊，以（ x ±s）表示，采用t檢驗；計數資料以[ 例（%）]表示，采用χ2檢驗；危險因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以Plt;0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者免疫治療前后疾病相關因子水平比較 治療后30 d，所有患者血清LDH及NLR、PLR較治療前均顯著降低，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 影響NSCLC患者免疫治療后無效的單因素分析 無效組中男性、有吸煙史、低分化、廣泛轉移腫瘤、腫瘤分期為Ⅳ期、治療前血清LDH≥ 235 IU/L、治療前NLR ≥ 3.84%、治療前PLR≥ 255%的患者占比均顯著高于有效組，腫瘤直徑顯著大于有效組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 影響NSCLC患者免疫治療后無效的多因素Logistic回歸分析 以患者免疫治療后無效作為因變量，將單因素分析中差異有統計學意義的指標作為自變量，納入多因素Logistic回歸模型分析，結果顯示，低分化、腫瘤分期為Ⅳ期，治療前血清LDH ≥ 235 IU/L、NLR ≥ 3.84%、PLR ≥ 255%均為NSCLC患者免疫治療后無效的危險因素，差異均有統計學意義（OR = 4.166、4.836、3.459、1.343、1.335，均Plt;0.05），見表3。

3 討論

臨床對于NSCLC患者采用免疫治療后，可達到一定的臨床效果，但在免疫治療過程中因癌細胞中的主要組織相容性復合體（MHC- Ⅰ）類分子、LDH水平等的影響，使得特異性T淋巴細胞對于病毒的識別作用出現異常，降低免疫治療的效果，因此臨床上需對影響免疫治療的因素進行研究，并采取一定的干預措施，以提升臨床治療效果。

NLR能夠反映NSCLC腫瘤微環境中炎癥變化。血小板增多常反映NSCLC患者處于高凝狀態，PLR可反映機體的炎癥狀態和血小板活化。LDH是細胞代謝狀態非常敏感的指標，外周血中LDH活性升高，促進NSCLC病情進展。當患者采取PD-1抑制劑免疫治療后，可從根本上對機體內免疫細胞的活性進行作用，使得失活的免疫細胞再次活躍，進而對腫瘤細胞的增殖分化進行作用；此外，其還可作用于機體內的細胞因子，減輕細胞因子的炎癥浸潤，減少血小板的生成，改善機體的高凝狀態，提升機體的免疫能力[8]。本研究中，所有患者治療后30 d的血清LDH及NLR、PLR均較治療前顯著降低，表明采用免疫治療可減輕機體的炎癥反應，抑制病情進展。

本研究中，低分化、腫瘤分期為Ⅳ期、腫瘤直徑較大為NSCLC患者免疫治療后無效的危險因素，可能是由于此類患者機體腫瘤細胞阻礙健康細胞的營養吸收能力，且惡性腫瘤擴散至機體內多個重要器官，使得身體的各項機能受損，機體免疫能力降低，采用免疫治療效果不顯著[9]，臨床上對于此類患者可采用多種療法進行聯合治療（可根據患者臨床具體情況采用免疫治療、化療等方式聯合治療），來提升臨床治療效果。

血清LDH ≥ 235 IU/L、NLR ≥ 3.84%、PLR ≥ 255%也為NSCLC患者免疫治療后無效的危險因素，可能是由于此類患者自身機體內細胞膜的通透性增加，更易導致腫瘤細胞擴散、轉移，且惡性的腫瘤細胞出現壞死可促進細胞代謝，增加腫瘤細胞之間的黏附作用，進而促使患者出現高凝狀態，促使癌組織中酶的分泌增加，加重疾病進展[10]，臨床對于此類患者，為降低免疫治療的無效率，可在治療期間給予患者補充維生素C、維生素E等物質，或給予抗血小板、抗炎藥物等進行聯合治療，降低機體炎癥反應，以提升臨床治療效果。

綜上，低分化、腫瘤分期為Ⅳ期，治療前血清LDH ≥ 235 IU/L、NLR ≥ 3.84%、PLR ≥ 255%均為NSCLC患者免疫治療無效的獨立危險因素，臨床上可采取相應干預策略來提升臨床治療效果，通過監測血清LDH、NLR、PLR水平預測患者預后。

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