噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病穩定期的療效及改善患者肺功能和炎癥因子的研究

【摘要】目的 探討噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩定期的療效，以及對患者肺功能及血清白細胞介素-6（IL-6）、超敏-C反應蛋白（hs-CRP）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、降鈣素原（PCT）水平的影響。方法 將2019年1月至2022年3月于徐州民政醫院就診的92例COPD穩定期患者參照隨機數字表法分為兩組，各46例。參照組（控制性吸氧、營養支持及電解質紊亂等基礎治療+茶堿緩釋片治療）和聯合組（基礎治療+茶堿緩釋片+噻托溴銨粉霧劑治療）。均持續服藥4個月。比較兩組患者治療后臨床療效，治療前后BODE指數、COPD評估測試（CAT）評分、6 min步行距離（6 MWT）、肺功能、炎癥介質水平，以及治療期間不良反應發生情況。結果 治療后聯合組患者臨床總有效率顯著高于參照組；與治療前比，治療后兩組患者BODE指數、CAT評分及血清IL-6、hs-CRP、MMP-9、PCT水平均顯著降低，聯合組顯著低于參照組；6 MWT顯著增長，聯合組顯著長于參照組；用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼氣容積/用力肺活量比值（FEV1/FVC）、呼氣峰值流量（PEF）水平均顯著升高，聯合組顯著高于參照組（均Plt;0.05）；用藥期間兩組間不良反應總發生率對比，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論 噻托溴銨可有效降低COPD穩定期患者炎癥介質水平，控制病情發展，改善肺功能和運動能力，進一步提升臨床療效，且不增加不良反應，安全性良好。

【關鍵詞】慢性阻塞性肺疾病 ; 穩定期 ; 噻托溴銨 ; 肺功能 ; 炎癥介質

【中圖分類號】R563 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.07.0058.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.07.019

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmoriary disease， COPD）是與有害氣體或有害顆粒所引起的異常炎癥反應有關的一種慢性疾病，其臨床典型特征為持續性呼吸道癥狀和氣流受限。COPD根據疾病進程可分為急性加重期與穩定期，穩定期指患者臨床癥狀較為穩定或輕微，但患者仍需要長期規范治療，以控制病情發展。目前，COPD穩定期主要通過藥物治療以緩解癥狀，降低急性加重風險為主，茶堿緩釋片是COPD的臨床常用藥物，具有擴張支氣管、解除支氣管痙攣等作用，但長期使用會對消化系統、神經系統產生不同程度的危害，影響依從性[1]。噻托溴銨是一種抗膽堿能支氣管擴張藥，其能夠競爭性、可逆性抑制M3受體，進而松弛平滑肌痙攣，恢復氣管通暢，在臨床上主要用于COPD的維持治療[2]。本研究旨在探討噻托溴銨治療COPD穩定期的療效，并觀察患者治療前后肺功能指標與炎癥因子水平的變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將徐州民政醫院2019年1月至2022年3月收治的92例COPD穩定期患者依據隨機數字表法分為參照組和聯合組，各46例。參照組中男、女性患者分別為31、15例；病程3～15年，平均（10.07±2.26）年；年齡43～74歲，平均（62.14±5.37）歲。聯合組中男、女性患者分別為33、13例；病程4～14年，平均（9.86±2.47）年；年齡45～76歲，平均（62.35±5.52）歲。組間性別、病程、年齡等資料對比，差異無統計學意義（Pgt;0.05），有可比性。診斷標準：符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》 [3]中COPD的相關診斷標準者。納入標準：符合上述診斷標準者；經癥狀與體征、誘因、胸部X線檢查、肺功能檢查等綜合判斷確診為穩定期者；癥狀（咳嗽、咳痰、氣促及喘息氣急等）較穩定或輕微者等。排除標準：具有氣道變態反應、結構性肺病等其他呼吸系統疾病者；肺癌、肺栓塞、間質性肺疾病等其他疾病導致氣流阻塞者；具有噻托溴銨、茶堿緩釋片過敏史者等。本研究已經徐州民政醫院醫學倫理委員會批準，且所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有入組患者入院后給予基礎治療（控制性吸氧、營養支持及調節電解質紊亂等）。參照組患者同時服用茶堿緩釋片（上海北杰集團關東藥業有限公司，國藥準字H22022149，規格：0.1 g/片），0.1 g/次，2次/d。聯合組患者同時給予茶堿緩釋片+噻托溴銨粉霧劑（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20060454，規格：18 μg）治療，茶堿緩釋片治療方法同參照組，噻托溴銨粉霧劑治療劑量為18 μg/次，霧化吸入治療，1次/d，睡前使用。均持續服藥4個月。

1.3 觀察指標 ①評估患者臨床療效，分為顯效[治療后患者第1秒用力呼氣容積（FEV1）增加25%～35%，呼吸急促、喘息等臨床癥狀基本消失]、有效（15% ≤ 治療后患者FEV1增加 lt; 25%，呼吸急促、喘息等臨床癥狀有所緩解）及無效（治療后患者FEV1增加 lt; 15%或者降低，呼吸急促、喘息等臨床癥狀無變化或加重） [3]。總有效率=顯效率+有效率。②分別使用BODE指數[4]、慢性阻塞性肺疾病評估測試（CAT） [5]評分及6 min步行距離（6 MWT）對患者病情程度進行評估，其中BODE指數總分10分，分值越高患者病情越重；CAT評分總分40分，分值與病情程度呈正相關；讓患者在空曠地方以最快速度進行直線走路，計時6 min后，測試其行走的距離。③以肺功能檢測儀（四川思科達科技有限公司，型號：S-980A Ⅲ）檢測患者用力肺活量（FVC）、FEV1、第1秒用力呼氣容積/用力肺活量比值（FEV1/FVC）、呼氣峰值流量（PEF）水平。④采集患者5 mL空腹靜脈血，將血樣放入離心機（10 min、3 000 r/min）留取上清液，血清白細胞介素-6（IL-6）、超敏-C反應蛋白（hs-CRP）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平用酶聯免疫吸附法測定，降鈣素原（PCT）水平用電化學發光法測定。⑤用藥期間，記錄并對比兩組患者不良反應發生情況，包括聲音嘶啞、皮疹、頭痛、肌肉震顫等。

1.4 統計學方法 使用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析，計數資料以[ 例（%）]表示，行χ2檢驗；計量資料經K-S法檢驗證實均符合正態分布且方差齊，以（ x ±s）表示，行t檢驗。以Plt;0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 聯合組患者治療總有效率[顯效、有效、無效例數分別為29、14、3例，總有效率為93.48%（43/46）]相比于參照組[顯效、有效、無效例數分別為24、11、11例，總有效率為76.09%（35/46）]更高，差異有統計學意義（χ2=5.392， Plt;0.05）。

2.2 兩組患者病情程度及6 MWT比較 與治療前比，治療后兩組患者BODE指數、CAT評分均顯著降低，組間對比聯合組顯著低于參照組；6 MWT水平顯著增長，組間對比聯合組顯著長于參照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表1。

2.3 兩組患者肺功能指標水平比較 與治療前比，治療后兩組患者各項肺功能指標水平均顯著升高，組間比較聯合組顯著高于參照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.4 兩組患者炎癥介質水平比較 與治療前比，治療后兩組患者各項炎癥介質水平均顯著降低，組間比較聯合組顯著低于參照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表3。

2.5 兩組患者不良反應發生情況 用藥期間參照組（聲音嘶啞、皮疹、頭痛、肌肉震顫分別為2、1、3、2例）、聯合組（聲音嘶啞、皮疹、頭痛、肌肉震顫分別為2、1、5、1例）患者不良反應總發生率分別為17.39%（8/46）、19.57%（9/46），兩組比較，差異無統計學意義（χ2=0.072， Pgt;0.05）。

3 討論

COPD主要是由肺部有害氣體或顆粒物質引發肺部炎癥所致，患者在日常活動中會表現出典型的氣短或呼吸困難癥狀，休息后患者慢性咳嗽、咳痰及呼吸困難等癥狀可得到一定程度的緩解，經藥物治療后能夠在一定程度上控制臨床癥狀，延緩病情發展，即進入疾病穩定期，但此時患者仍舊需要堅持治療，以防止疾病急性發作，出現呼吸衰竭，危及生命。茶堿緩釋片是一種能對平滑肌細胞磷酸二酯酶起到顯著抑制作用的支氣管抑制劑，從而阻斷腺苷受體，影響平滑肌細胞內鈣離子的正常移動，使支氣管平滑肌得以舒張，但茶堿緩釋片治療效果有限，由于個體差異，使用劑量需注意，且單一治療效果不佳[6]。

噻托溴銨作為一種新型抗膽堿藥物，可以選擇性地阻斷呼吸道內M膽堿受體中的M1和M3受體，降低呼吸道平滑肌的張力，且噻托嗅按藥效的作用時間長達24 h，可發揮長效舒張支氣管的作用，是一種長效支氣管擴張劑，能有效緩解患者支氣管收縮，增強肺通氣能力；其還可以抑制神經性黏液產生，緩解氣管堵塞卡痰癥狀，繼而改善患者肺部通氣功能，減少肺內殘留氣體量，恢復患者肺功能；同時噻托溴銨通過吸入治療，可以擴大治療范圍，且藥物可直達患處，提高病變部位藥物濃度，利于藥物吸收更好地發揮藥效，從而提升療效[7]。本研究中，較參照組，聯合組患者BODE指數、CAT評分顯著降低，臨床癥狀明顯緩解，且臨床總有效率與肺功能指標顯著好轉，6 MWT顯著延長，表明噻托溴銨可有效控制COPD穩定期患者病情發展，改善肺功能和運動耐力。

IL-6、hs-CRP、PCT作為常見的炎癥介質，誘導機體釋放過量的氧自由基，對肺泡表面活性物質產生破壞，使肺組織細胞受到損傷，從而降低肺功能，延緩氣道重建；MMP-9能降解呼吸道和肺的細胞外基質和基底膜，參與肺氣腫的形成，與COPD的發生、發展密切相關[8]。本研究中，用藥期間兩組患者不良反應發生情況無明顯差異；但與對照組比，聯合組患者各項炎癥介質水平均顯著降低，提示噻托溴銨能有效降低COPD穩定期患者炎癥介質水平，且不增加不良反應，安全性良好。噻托溴銨通過緩解患者平滑肌痙攣，促進痰液的排出，從而抑制炎癥反應，控制病情發展；同時可阻斷M膽堿受體，抑制炎癥細胞釋放的炎癥介質，阻礙中性粒細胞活化和聚集，減輕炎癥反應[9]。噻托溴銨起效較快，藥效穩定，用藥后可快速達到藥動學穩態，即使長期使用亦不會進一步增加藥物累積，且仍舊能有效保持支氣管擴張作用，藥物耐受性較低，不增加不良反應的發生[10]。

綜上，噻托溴銨可有效降低COPD穩定期患者炎癥介質水平，控制病情發展，改善肺功能和運動能力，從而使其療效得以提升，且安全性良好，值得臨床推廣應用。

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