丁苯酞對急性腦梗死患者療效、生化指標及外周血單核細胞Toll樣受體4 mRNA表達的影響

【摘要】目的 探討丁苯酞聯合依達拉奉對急性腦梗死患者療效、血漿載脂蛋白E（ApoE）、C1q腫瘤壞死因子相關蛋白（CTRP）3、CTRP9、脂蛋白相關磷脂酶A2（LP-PLA2）及外周血單核細胞Toll樣受體4（TLR4）mRNA表達的影響。方法 選取2019年1月至2022年1月在南京市浦口區中醫院進行治療的急性腦梗死患者196例，按隨機數字表法將患者分為兩組進行研究比較，每組98例。對照組患者采用常規治療+依達拉奉治療，觀察組在對照組基礎上結合丁苯酞治療。兩組療程均為2周。比較兩組治療后療效、日常生活活動能力Barthel指數、美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分，以及血漿ApoE、CTRP3、CTRP9、LP-PLA2水平和外周血單核細胞TLR4 mRNA相對表達量。結果 治療后觀察組患者總有效率高于對照組；兩組患者治療后Barthel指數及血漿CTRP3、CTRP9水平均高于治療前，觀察組高于對照組，而NIHSS評分及血漿ApoE、LP-PLA2水平、外周血單核細胞TLR4 mRNA相對表達量低于治療前，觀察組低于對照組（均Plt;0.05）。結論 丁苯酞聯合依達拉奉治療急性腦梗死患者的療效良好，可調控生化指標，降低外周血單核細胞TLR4 mRNA表達，抑制動脈粥樣硬化斑塊形成，減輕機體炎癥反應，改善神經功能，促進患者日常活動能力恢復。

【關鍵詞】急性腦梗死 ; 丁苯酞 ; 依達拉奉 ; 載脂蛋白E ; C1q腫瘤壞死因子相關蛋白3 ; C1q腫瘤壞死因子相關蛋白9 ; Toll樣受體4

【中圖分類號】R743.3 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.07.0033.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.07.011

急性腦梗死是常見腦血管疾病，其病理生理機制較為復雜，具有較高的發病率、致殘率及死亡率，對患者的生命健康和生活質量造成嚴重影響。目前，臨床上治療急性腦梗死的關鍵在于疏通腦血管、重新建立缺血區域的血流循環及增加缺血腦組織的血供[1]。依達拉奉可以降低中樞神經系統中的炎癥因子和氧化應激指標水平，但是單獨應用患者的神經功能恢復有限，丁苯酞能促進建立側支血液循環，改善微循環，減少梗死面積；且可抑制細胞內鈣超載、自由基生成、缺血后炎癥因子表達，促進血液中一氧化氮合成，減輕神經元損傷；同時其可以抑制血栓和血小板的形成，保護線粒體，改善腦組織的代謝，延緩梗死灶的形成，拯救缺血半暗帶[2-3]。基于此，本研究旨在探討丁苯酞聯合依達拉奉對急性腦梗死患者療效、血漿載脂蛋白E（ApoE）、C1q腫瘤壞死因子相關蛋白（CTRP）3、CTRP9、脂蛋白相關磷脂酶A2（LP-PLA2）及外周血單核細胞Toll樣受體4（TLR4） mRNA表達的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2022年1月在南京市浦口區中醫院進行治療的急性腦梗死患者196例，按隨機數字表法將患者分為兩組進行研究比較，每組98例。對照組患者中女性44例，男性54例；年齡40～76歲，平均（59.32±6.23）歲；發病至入院時間3～41 h，平均（21.03±2.62） h。觀察組患者中女性41例，男性57例；年齡41～75歲，平均（58.76±6.45）歲；發病至入院時間3～40 h，平均（20.35±2.37） h。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），有可比性。納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》 [4]中的診斷標準；均為首次發病，急性起病，發病至入院時間在48 h內者；40～85歲者等。排除標準：嚴重意識障礙和精神疾病者；合并心肺、肝腎功能嚴重異常者；過敏體質者；凝血功能障礙或有出血疾病者；惡性腫瘤者等。本研究經院內醫學倫理委員會批準，患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 入院后，兩組患者完善影像學和臨床各項檢測，并接受抗血小板聚集、調脂穩定斑塊、調控血壓、血糖、清除自由基、補液、保護腦組織等常規治療措施。給予對照組患者依達拉奉注射液（江蘇聯環藥業股份有限公司，國藥準字H20110007，規格：20 mL∶30 mg），將30 mg藥物加入100 mL的0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，2次/d；在對照組基礎上，觀察組患者靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20100041，規格：100 mL∶丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g），100 mL/次，2次/d。兩組療程均為2周。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。基本痊愈：臨床癥狀消失，美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分[5]減少≥ 90%；顯著進步：臨床癥狀明顯改善， 45% ≤ NIHSS評分減少lt;90%；進步：臨床癥狀有所改善，18% ≤ NIHSS評分減少lt;45%；無效：臨床癥狀無改善，NIHSS評分減少lt;18%，總有效率=（基本痊愈+顯著進步+進步）例數/總例數×100% [4]。②生活能力和神經功能恢復情況。治療前后評估患者日常生活活動能力Barthel指數[6]（包括10項內容，最高100分，分值越高代表日常生活能力越佳）、NIHSS評分（滿分42分，分數越高神經功能損傷越嚴重）變化。③血漿生化指標和外周血單核細胞TLR4 mRNA表達水平。抽取治療前后患者空腹靜脈血5 mL，其中3 mL抗凝處理，離心（3 000 r/min，10 min），取血漿，采用酶聯免疫吸附法測定血漿ApoE、CTRP3、CTRP9、LP-PLA2水平；另外2 mL抗凝后加入等體積生理鹽水，制備外周血單核細胞懸液，通過逆轉錄 - 聚合酶鏈反應（RT-PCR）檢測外周血單核細胞TLR4 mRNA表達，依據試劑盒說明書嚴格執行各項操作。

1.4 統計學方法 應用SPSS 22.0統計學軟件分析數據，計數資料以[ 例（%）]表示，行χ2檢驗；本研究計量資料均符合正態分布以（ x ±s）表示，行t檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較 觀察組患者總有效率高于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者Barthel指數、NIHSS評分比較 兩組患者治療后Barthel指數均高于治療前，而NIHSS評分均低于治療前，且觀察組治療后Barthel指數較對照組高，而NIHSS評分較對照組低，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者血漿生化指標和外周血單核細胞TLR4基因表達水平比較 兩組患者治療后血漿ApoE、LP-PLA2水平、外周血單核細胞TLR4 mRNA相對表達量較治療前降低，血漿CTRP3和CTRP9水平較治療前升高；觀察組患者治療后血漿ApoE、LP-PLA2水平、外周血單核細胞TLR4 mRNA相對表達量低于對照組，血漿CTRP3和CTRP9水平高于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表3。

3 討論

急性腦梗死通常會在發病后數小時內出現神經系統損傷，如果不能及時采取有效措施控制疾病的發展，促進神經系統的恢復，可能導致預后不良，出現多種后遺癥，嚴重降低患者的生活質量。作為一種抗氧化劑和自由基清除劑，依達拉奉主要用于治療腦梗死引起的神經系統疾病，在腦梗死急性期給藥時，可增加梗死部位周圍腦血流，且可有效清除腦組織中的自由基，抑制炎癥反應。丁苯酞是一種急性腦梗死治療藥物，其有效成分為消旋體1-3正丁基苯酚，能夠透過血腦屏障發揮藥理作用；丁苯酞可增加腦組織缺血缺氧區域的線粒體Na+-K+-ATP酶及過氧化物歧化酶，避免出現脂質過氧化；還可抑制超氧陰離子自由基形成，保護神經元，抑制谷氨酸釋放，防止血小板聚集。本文研究結果顯示，治療后觀察組患者總有效率高于對照組，治療后Barthel指數高于對照組，而NIHSS評分低于對照組。由此可見聯合丁苯酞治療急性腦梗死能夠取得更好的療效，且可使患者日常生活活動能力和神經功能得以改善。

ApoE主要通過調節脂質代謝來影響腦梗死的發病機制，而臨床研究表明，急性腦梗死患者的載脂蛋白水平明顯高于健康人群[7]。CTRP是脂肪因子超家族的成員，通過促進脂質吸收、增加糖原合成、增強胰島素敏感性和加速脂肪酸氧化來調節糖脂代謝，進而對心血管系統產生影響；CTRP3、CTRP9是CTRP家族的成員，具有促進血管內皮細胞新生，調節糖脂質代謝并抑制炎癥反應的作用，其水平升高是發生急性腦梗死的危險因素[8]。LP-PLA2是一種非鈣離子依賴性的磷酸酯酶，主要由巨噬細胞合成，在炎癥級聯反應中，其作為一種炎癥介質，也可促進不穩定斑塊的形成，致使動脈血管阻塞，參與血栓形成與動脈粥樣硬化過程，在臨床上被認為是腦梗死發生與預后的預測因素[9]。TLR4是跨膜信號受體家族中的重要一員，可介導多種因素引發的機體炎癥反應；中樞神經系統中主要是小膠質細胞表達TLR4；在腦梗死中，由缺血和缺氧促成的血管內皮的通透性改變、腦組織壞死物質的釋放、淋巴細胞及單核細胞/巨噬細胞的攝取，匯聚成加劇炎癥損害的效應細胞，這些細胞都大量表達TLR4，其在炎癥條件下被激活后會發揮強大的炎癥作用[10]。本研究中，觀察組患者治療后血漿ApoE、

LP-PLA2水平、單核細胞TLR4 mRNA相對表達量低于對照組，血漿CTRP3和CTRP9水平高于對照組，由此可見丁苯酞聯合依達拉奉可通過調控脂蛋白代謝，抑制動脈粥樣硬化斑塊形成，減輕機體炎癥反應，進而發揮治療作用。依達拉奉可抑制脂質過氧化，減少神經元損傷和提高神經元存活率；而丁苯酞同時能夠抑制線粒體釋放細胞色素C，降低花生四烯酸含量，抑制機體炎癥因子的釋放，進而保護急性腦梗死引起的神經系統損害，改善腦微循環和能量代謝，抑制神經元凋亡，改善缺血性腦組織的神經系統損傷。

綜上，丁苯酞聯合依達拉奉對急性腦梗死患者療效良好，可調控生化指標，降低外周血單核細胞TLR4 mRNA表達，抑制動脈粥樣硬化斑塊形成，減輕機體炎癥反應，改善神經功能，促進患者日常活動能力恢復，具有一定的臨床應用和推廣價值。

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