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弱視發病機制及眼底微循環改變的研究進展

2023-12-29 00:00:00王艷胡敏
醫學信息 2023年7期

摘要:弱視是兒童視覺發育期單眼或雙眼視力低下的常見眼病之一,其發病率高,對兒童視力威脅大,臨床上以屈光參差性及屈光不正性弱視為主。弱視主要由視覺剝奪或異常的雙眼交互作用而引起,其視網膜及脈絡膜無明顯器質性病變。當前,隨著檢查儀器的發展、進步,可以客觀地了解視網膜、脈絡膜的微觀結構性變化,且發現弱視眼與視力正常眼存在差異。本文主要就光學相干斷層掃描血管成像技術對屈光參差性弱視患兒的視網膜及脈絡膜的微循環變化進行綜述。

關鍵詞:光學相干斷層掃描血管成像;屈光參差性弱視;微循環

中圖分類號:R777.4+4" " " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼:A" " " " " " " " " " " " " " " "DOI:10.3969/j.issn.1006-1959.2023.07.034

文章編號:1006-1959(2023)07-0166-06

Research Progress on Pathogenesis of Amblyopia and Fundus Microcirculation Changes

WANG Yan,HU Min

(Department of Pediatric Ophthalmology,the Fourth Affiliated Hospital of Kunming Medical University/Affiliated Hospital of

Yunnan University/the Second People’s Hospital of Yunnan Province,Kunming 650021,Yunnan,China)

Abstract:Amblyopia is one of the common eye diseases in children with monocular or binocular vision during visual development. It has a high incidence and poses a great threat to children 's vision. Amblyopia is mainly caused by visual deprivation or abnormal binocular interaction, and its retina and choroid have no obvious organic lesions. At present, with the development and progress of the inspection instrument, we can objectively understand the microscopic structural changes of the retina and choroid, and find that there are differences between amblyopic eyes and normal vision eyes. This article mainly reviews the changes of retinal and choroidal microcirculation in children with anisometropic amblyopia by optical coherence tomography angiography.

Key words:Optical coherence tomography angiography;Anisometropia amblyopia;Microcirculation

弱視(amblyopia)是由于單眼或雙眼形成的形覺剝奪或異常的雙眼交互作用引起的視力下降,是兒科人群中視力障礙的常見原因[1]。在眼睛無器質性疾病的狀況下,弱視是一類視覺圖像處理異常而引起視力減退的中樞神經系統發育障礙性病變。弱視還與眼睛或視覺信息傳遞通道的結構異常相關,且對側眼常伴異常,有更細微的結構和功能缺陷[2]。有研究采用電生理及光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)技術證實弱視眼與對側眼部結構存在差異,但尚未達成共識。光學相干性斷層掃描血管成像術(optical coherence tomography angiography,OCT-A)是一項以活動的血流成像技術來探索眼科疾病的微循環變化的無創眼科檢測方法,對視網膜進行不同層次、不同范圍掃描,可視化、定性定量分析視網膜及脈絡膜微循環結構,對臨床中眼底病的檢查,特別是涉及到血管異常的眼科疾病,可部分替代視網膜及脈絡膜血管造影。在弱視疾病研究領域中,OCT-A技術可操作性強,對兒童弱視患者視網膜血流狀態的觀察具有獨特優勢。Chen W等[3]提出屈光參差性弱視可能更涉及視網膜微循環變化。本文主要就光學相干斷層掃描血管成像技術對屈光參差性弱視患兒視網膜及脈絡膜的微循環變化的相關研究結果綜述如下。

1弱視的發病機制

弱視的發病機制一直是眼科學者關注的焦點之一,已有研究從分子生物學、表觀遺傳學及線粒體活性等方面來探討各種類型的弱視發病機制。γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)是一種抑制性視覺神經遞質,參與了視覺皮層可塑性的神經活動[4]。在單眼形覺剝奪性過程中,轉錄因子環磷酸腺苷反應元件結合蛋白(cAMP reponseelement binding,CREB)介導的轉錄是眼優勢柱可塑性的必要條件[5]。Mazziotti R等[6]通過對視功能發育期的小鼠微小核糖核酸的表達進行核糖核酸測序發現,在兒童發育的敏感時期視覺經驗能夠影響特定微小核糖核酸的皮質水平。近年來,神經成像技術及斷層掃描以更直觀的方式觀察弱視視覺通路功能和結構變化,使探索視覺缺陷患者的相關發病機制及改善治療成為可能。在評估屈光參差性弱視微循環結構的Meta分析中,也多采用時域相干斷層掃描(TD-OCT)和頻域光學相干斷層掃描(SD-OCT)檢測黃斑區及視盤周圍神經纖維層的厚度,對在弱視研究中探索其發病機制發揮關鍵性作用。

2弱視的視網膜、視覺傳導通路的超微結構改變

視網膜作為視覺感覺的第一階段,在中央凹處形成清晰的視覺圖像。視網膜上視覺神經元突觸連接異常或者相應細胞減少都有可能影響視覺信息的處理。有研究表明弱視眼的視網膜超微結構可能存在異常[7,8]。邵立功等[9]分別在低倍和高倍透射電鏡下觀察2~4周齡形覺剝奪性弱視幼貓視覺傳導通路的超微結構中發現,剝奪眼視網膜中央區神經節細胞輕度皺縮或不明顯、胞質中細胞器數目減少伴部分功能喪失等改變,表明弱視可能與視網膜神經節細胞成熟相關。李謙等[10]關于弱視視覺傳導通路的研究顯示,單眼形覺剝奪性大鼠雙側大腦初級視覺皮層突觸密度降低,且對側密度下降更明顯。還有研究者補充到視覺系統突觸可塑性的觸發可能是弱視缺陷逆轉的重要因素[11]。Sun YJ等[12]使用雙光子顯微鏡成像技術追蹤單眼形覺剝奪性小鼠V1區2/3層細胞突觸前后的解剖變化,發現突觸后棘突在視覺發育期迅速重塑,而且這一過程與單個神經元的功能反應密切相關。Liao N等[13]使用頻域相干斷層掃描和自適應光學成像系統評估單側弱視黃斑解剖和顯微結構中顯示,屈光參差性弱視眼的中央凹和副中央凹較同側眼及正常對照眼厚;并且與正常眼睛相比,單側弱視的眼睛更傾向于較高的黃斑中心凹平均厚度[14]。這些研究表明視網膜及視覺傳導通路超微結構及局部微循環的改變,可能是視覺皮層發育過程中經驗依賴的可塑性的基礎。

3基于OCTA檢測的弱視患兒局部視網膜及脈絡膜血流情況

3.1淺層視網膜毛細血管層(SCP)密度

3.1.1黃斑中心凹" Lonngi M等[15]及崔淑敏等[16]均認為屈光參差性弱視眼中,黃斑區淺層視網膜的毛細血管密度比對側眼和正常眼低。Chen W等[3]對88例弱視眼(其中52例屈光參差性弱視)進行對比分析,調整了性別、年齡、眼軸等協變量后,運用OCTA成像技術掃面黃斑區3 mm×3 mm面積,在患兒弱視眼中仍顯示黃斑中心凹淺層視網膜血管更低。屈光參差性弱視眼中淺層視網膜血流密度降低可能是由于雙眼屈光度不同,使弱視眼視網膜無法產生清晰的圖像,從而導致弱視眼黃斑區視網膜微血管生長停滯。由此認為弱視的出現也限制著眼底血管正常形態的建立,同時弱視患兒多出現注視性質的變化,這可能會導致眼底視網膜血液重新分配[16]。雖然Demirayak B等[17]研究表明,弱視眼與對側眼之間淺層視網膜毛細血管密度不存在差異,這種不一致的結論可能由于樣本量小以及種族差異所導致。

3.1.2黃斑中心凹旁" "Cinar E等[18]的研究對6~18歲的患者行OCTA檢查,以黃斑ETDRS分區量化分析微血管變化,結果顯示在屈光參差性弱視眼中,黃斑中心凹旁的上方區域視網膜淺層血管密度比對側非弱視眼及正常對照眼低,且弱視眼降低最明顯;但在黃斑中心凹顳側、下方及鼻側象限未顯示明顯差異。劉宸琛等[19]的研究也證實了弱視眼組黃斑旁中心凹區中上方區域血流灌注密度較對照組減低。故弱視眼中血管的結構性損傷是否表現出特定的定位還有待進一步研究。但Doguizi S等[20]的研究表明,除了黃斑中心凹旁的下方,其余象限都顯示屈光參差性弱視中弱視眼較對側非弱視眼血管密度低。然而另有研究認為,黃斑中心凹旁顳側象限淺層視網膜血管密度更低[3]。三者都參照ETDRS進行分區,但結果卻不甚相同,分析原因可能為Doguizi S等對其弱視患者的眼軸及屈光度等混雜因素進行了調整,而其他研究未對黃斑中心凹旁各個方向視網膜微血管差異進行對比。

3.1.3黃斑中心凹周圍" "Doguizi S等[20]運用OCTA對40例遠視性屈光參差性弱視患兒行6 mm×6 mm黃斑掃面,對黃斑中心凹、中心凹旁、中心凹周圍淺層視網膜毛細血管分析,參數值中心凹周圍血流顯示調整眼軸和屈光度前弱視眼血流密度比對側非弱視眼和正常對照眼顯著降低。這與Salerni A等[21]的研究結果一致。同樣,劉晶瑩等[22]也在先天性白內障引起的單眼形覺剝奪性弱視的黃斑區中心凹、中心凹旁、中心凹周圍行OCTA定量分析,結果顯示弱視眼淺層黃斑區中心凹周圍血流灌注密度低于對側非弱視眼和正常眼。此結果在恒定性斜視及間歇性斜視中同樣存在[23]。說明無論弱視眼的病因如何,弱視眼視網膜微血管系統均存在異常,且以黃斑區血管密度降低為主,分析原因可能是黃斑區作為視力最敏銳的區域,當缺乏正常視覺體驗或光刺激時,視網膜血流產生變化,假設光刺激和視網膜血管發育存在相關性,此結論還有待進一步臨床及實驗動物研究證實。劉宸琛等[19]在兒童弱視的視網膜微血管分析中發現,黃斑中心凹周圍(鼻側象限)弱視眼的灌注密度及平均血流長度密度較對照眼降低。這可能是弱視眼中鼻側象限較其余各象限對視覺刺激更敏感,當弱視發生時,弱視眼的鼻側象限首先發生血流灌注密度降低。這與Liu C等[24]的研究結果基本一致,其研究結果顯示屈光參差性弱視眼的中央凹周圍鼻側象限血流長度密度顯著低于對側眼非弱視眼,其弱視眼的灌注密度也低于非弱視眼和正常眼,但無統計學差異。可能與此研究所有測量結果只進行了一次測量的單中心研究相關,未來還需進一步大樣本和縱向研究再次證實弱視眼視網膜的鼻側象限血流密度更低。

3.2深層視網膜毛細血管層(DCP)密度" Lonngi M等[15]對59例不同類型弱視患者在3 mm×3 mm和6 mm×6 mm黃斑掃描范圍內進行分析,結果顯示弱視眼中視網膜深層毛細血管密度比正常對照眼減少,在調整年齡及等效球鏡兩個混雜因素后,其結果顯示弱視眼中DCP降低更明顯。我國的Zhang T等[25]也證明弱視患者在調整眼軸后,其弱視眼的淺層視網膜毛細血管密度降低3.36%,而深層視網膜毛細血管密度降低5.43%。這與Lonngi M等[15]的研究結論一致。DCP的血供來自淺層毛細血管的垂直連接,由于存在末端吻合毛細血管網,大部分視網膜毛細血管位于臨近視網膜靜脈端的深層毛細血管網,故DCP本身可能更容易受到缺血或缺氧損傷。還有研究者對一些亞洲國家的弱視患兒進行弱視眼DCP參數比較,認為屈光參差性弱視的弱視眼黃斑區深層視網膜血管密度與對側非弱視眼和正常眼比較無明顯變化[3,26,27]。另有學者[3,18]分析了弱視眼黃斑中心凹旁區各個象限的深層視網膜毛細血管層密度,結果顯示在遠視性屈光參差性弱視眼中,黃斑中心凹上方的深層視網膜血管密度較對側非弱視眼和正常眼低。而黃斑區其他部位的視網膜深層血管密度暫無相關文獻報道,還有待進一步研究。

3.3黃斑中心凹平均厚度" 據李麗[28]的研究報告顯示,散光性屈光參差性弱視患者中弱視眼的黃斑中心凹平均厚度比非弱視眼厚。Doguizi S等[20]研究者在納入了40例遠視性屈光參差性弱視和57例正常對照組兒童的研究中顯示,弱視眼的黃斑中心凹平均厚度比非弱視眼厚,但在內層黃斑區與外層黃斑區厚度組間卻無明顯區別。這與Chen W等[29]的研究結論大致一致。汪楚青等[30]進行的一項黃斑厚度與屈光性弱視眼的相關性研究中也發現,弱視眼的中心凹厚度比視力正常的對照眼更厚,再次證實了Doguizi S等[20]的觀點。無論散光性屈光參差或遠視性屈光參差,OCTA分析都顯示弱視眼黃斑中心凹平均厚度較非弱視眼、正常眼厚。故兒童弱視眼的眼底微循環變化可能與眼軸無關,而與弱視的潛在發病機制相關。可解釋為出生后神經節細胞減少的過程需要清晰聚焦的物體作為適當的刺激,兒童早期對中心凹的視覺刺激不足,影響了中心凹神經節細胞的正常凋亡,延緩了黃斑的正常成熟,包括Henle纖維離開中心凹和中心凹錐體直徑的減小,導致了中心凹厚度的增加。荊劉一等[31]研究顯示,經過弱視治療后弱視眼的黃斑中心凹厚度明顯變薄,再次證實了上述觀點。雖然項瀟瓊等[27]運用光學相干斷層掃描血管成像在屈光參差性弱視兒童中的應用中探討過有關黃斑中心凹平均厚度的變化,但樣本量局限,隨訪時間也相對較短,未得出具有統計學差異的結論。

3.4黃斑中心凹無血管區面積(FAZ)" Araki S等[26]的實驗結果顯示,在屈光參差性弱視眼中淺層FAZ面積較對側眼相比顯著減少,這與Nishikawa N等[32]研究結果一致。而大量學者的研究結果顯示并無差異[18,27,33,34]。這種結果差異可以用弱視類型、眼軸差異、是否存在放大校正來解釋。雖然Wong ES等[35]研究顯示FAZ無明顯差異,但是分析弱視眼的FAZ圓度指數(即FAZ規則度)在OCT-A中的呈現明顯弱于對照眼,在調整了協變量后,黃斑中心凹無血管區面積區對數轉換,弱視眼與對照眼比較對數值較小(P=0.09)。在既往OCT-A研究[36]中,黃斑區中央凹無血管區面積是用于量化視網膜微血管系統的主要參數,但它們已被證明受到混雜因素的顯著影響,并且可能不是評估中央凹健康和與中央視力相關的最敏感的標記。

3.5脈絡膜毛細血管層密度" Kaur S等[37]研究表明,屈光參差性弱視患者弱視眼脈絡膜血流密度明顯低于對側非弱視眼。此外,弱視眼的視力與脈絡膜毛細血管密度呈正相關,Kaur S是第1個且唯一量化屈光參差性弱視眼的脈絡膜血管密度并將其與對側眼進行比較的研究。由此得出弱視發生的過程不僅與視網膜有關,還涉及脈絡膜血流密度,不過其因果關系暫不清。在許多研究中,屈光參差性弱視眼的脈絡膜厚度明顯大于對照眼[38,39]。因此可以假設與厚脈絡膜疾病譜[40]一樣,較厚的脈絡膜基質可能會壓迫脈絡膜毛細血管導致血管損傷,進而使OCT-A上的脈絡膜血管密度降低。

3.6視盤血流密度" 有研究者使用OCT-A分析兒童弱視的視盤流動區域,證實了與對側眼和隨機選擇的對照組相比,弱視眼的視盤血流密度顯著的降低[27,33],這與陳杰等[41]的研究結果基本一致,其研究表明隨著弱視治療時間的延長,視網膜及視盤血流密度逐漸回升。視盤血流密度降低的情況似乎在成人弱視眼中同樣存在[42,43]。再次說明了弱視的發生發展與眼底微血管密度密切相關,其眼底微血管密度影響著視覺通路的功能及營養運輸,但相應文獻研究較少,還需進一步大量文獻支持。

3.7視網膜神經纖維層厚度(RNFL)" Sobral I等[33]研究顯示,在弱視眼與對側眼眼底微血管參數比較中,其中弱視眼視盤周圍神經纖維層厚度顯著降低,但視盤上方、顳側、下方及鼻側的神經纖維層厚度暫未納入分析。而Kasem MA等[14]得出的結論是,與對側眼相比,弱視眼有更厚的RNFL。Singh N等[44]研究者還表示,不同類型的屈光參差性弱視患者中視網膜神經纖維層厚度不存在顯著差異。雖然前面所述研究中結果互相矛盾,但在大多數研究中[14,45-47],弱視眼趨向于有一個較厚的視網膜神經纖維層厚度。分析其原因可能是在人類視網膜的發育過程中,視網膜神經節細胞的總數在胎兒發育至接近妊娠結束時最高,之后迅速下降;但弱視眼由于缺乏清晰或正常的視覺體驗,視網膜形成不清晰圖像,導致弱視眼中RGC沒有或更少的凋亡,阻礙了視網膜的退化,使得視網膜厚度較對側健眼和正常眼增厚[45,48]。

4總結

多年來,弱視的發病機制仍在不斷完善更新,早期的研究主要集中在視覺中樞神經系統,但仍缺乏快速、有效、安全、穩定的治療方法。隨著檢測技術的發展,近年來弱視的研究主要圍繞視網膜神經元形態功能及微循環變化來展開。OCT-A技術是在OCT的基礎上更新并改進的一項新型血管成像技術,其特點是非侵入性、可操作性強,能可視化屈光參差性弱視的視網膜各層結構,從而精準定位視網膜微血管結構并分層評估眼底血流變化。總之,大部分研究認為弱視患兒弱視眼中視網膜淺層、深層及視盤血流密度較對側眼及正常眼低,可見弱視的發生發展與視網膜及視盤血流密度密切相關。傳統的弱視治療方法主要以遮蓋或壓抑優勢眼為主,其治療時間長、依從性差是視力回退的主要原因,故有研究者提出口服胞磷膽堿、左旋多巴、氟西汀類藥物是治療弱視的手段之一,但尚無改善微循環及血管擴張的藥物。綜上,在弱視的臨床治療中,適當應用改善微循環和血管擴張的藥物可能有助于視力的提高,但需要進一步的研究和探索。

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收稿日期:2022-07-19;修回日期:2022-08-24

編輯/肖婷婷

基金項目:云南省衛生健康委員會醫學領軍人才培養計劃(編號:L-2018018)

作者簡介:王艷(1990.7-),女,重慶人,碩士研究生,住院醫師,主要從事小兒斜弱視研究

通訊作者:胡敏(1974.9-),男,云南昆明人,博士,主任醫師,博士后,主要從事斜視、弱視、屈光不正研究

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