腎功能、血脂與慢性阻塞性肺疾病預后相關性的研究進展

喻 婷，徐子文，邵愛丹，董新玲

（1.新疆醫科大學第二臨床醫學院，新疆 烏魯木齊 830000；2.新疆醫科大學第二附屬醫院急診科，新疆 烏魯木齊 830000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種進展緩慢且無法治愈的慢性呼吸系統疾病，其特征是不可逆轉的氣流受限，隨著病情的進展往往會發展為肺動脈高壓、慢性肺源性心臟病和呼吸衰竭，其在全球的高發病率和高死亡率已經給個人和社會帶來巨大負擔[1-3]。COPD 是全球第3 大死亡原因[4]，在中國40 歲以上人群COPD 患病率預估值為13.7%，相當于有9990萬左右的COPD 患者[5]。當COPD 患者由于呼吸道感染導致其癥狀突然惡化，呼吸功能急速下降，進展為慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exac erbation of chronic obstructive pulmonary diseas，AECOPD）時，需要緊急的臨床治療，而AECOPD 是導致住院、死亡的主要原因之一[6]。美國胸科學會和歐洲呼吸學會將AECOPD 的定義為呼吸道癥狀增加，特別是呼吸困難、咳嗽、排痰以及痰膿液增多[7]?？紤]到重癥COPD 或AECOPD 患者需要及時有效的治療以改善呼吸道癥狀，而且此病預后差、死亡率高，在經濟和心理上給患者帶來沉重的負擔，需要提高醫生的敏感度，做出快速準確的判斷，所以早期準確識別其危險因素及評估個體死亡風險是臨床治療的關鍵。本文就目前部分研究比較關注的腎功能及血脂對COPD 預后價值的研究進展進行綜述，以期為COPD 相關臨床診療提供參考。

1 腎功能與COPD 預后

COPD 作為常見的呼吸系統疾病，由于患者存在持續性氣流受限而處于長期慢性缺氧的狀態，已有相關研究證明缺氧會累及腎臟，并將腎功能的指標應用于COPD 的診治與預后中，之前的研究多關注單個指標與COPD 的相關性，而最近研究的焦點逐漸放到了各類指標的聯合使用，以下將從目前研究較多的尿酸/肌酐比值（uric acid/creatinine ratios）、尿白蛋白/肌酐比值（urine albumin/creatinine ratio，UACR）、肌酐/胱氨酸蛋白酶抑制劑C 比值（creatinine/cystatin C ratio，CCR）3 個方面進行論述。

1.1 尿酸/肌酐比值 眾所周知，人體內嘌呤分解代謝的最終產物是尿酸，而尿酸的排泄高度依賴于腎功能，即腎臟在維持尿酸及其血漿濃度的動態平衡中起著關鍵作用。目前，血尿酸已被發現是心血管、腎臟和代謝性疾嚴重程度的有用標志，但與呼吸系統疾病惡化風險之間的關系是有爭議的。而肌酐在COPD 患者預后評估中的作用已有許多相關研究，如Morasert T 等[8]在研究中發現，血清肌酐＞1.5 mg/dl或存在急性腎損傷可以預測AECOPD 患者入院期間的死亡率。可見，肌酐是COPD 疾病惡化程度的獨立危險因素，但鑒于血尿酸作為獨立的預測指標在COPD 預后中的作用目前研究還未達成一致，部分研究人員將血尿酸與肌酐聯合起來，即血尿酸/肌酐作為一個新的預測指標。相關研究發現[9]，COPD 穩定期患者血清尿酸水平和血尿酸/肌酐比值均高于健康對照組，他們認為血尿酸/肌酐比值比血尿酸水平在預測惡化風險和疾病嚴重程度方面更有價值。Rumora L 等[10]的研究結果也證實了這一點，該研究發現在COPD 患者中血清尿酸水平和血尿酸/肌酐比值均升高，且血尿酸/肌酐比值在GOLD 分期4 級的患者中明顯增高，提示血尿酸/肌酐比值對不同癥狀的嚴重程度和加重頻率都有一定的預測意義。Kir E 等[11]的研究結果顯示，AECOPD 和肺源性心臟病患者血尿酸水平和尿酸/肌酐比值均較高，認為血尿酸水平和血尿酸/肌酐比值可能是反映COPD 嚴重程度和COPD 所致肺源性心臟病發生發展的有效指標。由此可見，在預測COPD 惡化風險、加重頻率及相關并發癥的發生發展中，兩者的作用均不可忽視，但血尿酸/肌酐比值相關性可能強于血尿酸水平，這一點還需要深入的研究證實。

1.2 白蛋白尿/肌酐比值 目前，微量白蛋白尿被認為是全身血管系統損害和炎癥的重要腎臟標志物。在Polverino F 等[12]的研究中首次解釋了在COPD 患者中檢測到一致的肺和腎臟損害的原因，并認為與香煙煙霧暴露相關，其內皮功能障礙或損傷表現為微量白蛋白尿。此外，他們在研究中設置了一組接受血管緊張素轉化酶抑制劑治療的試驗組，發現該組小鼠腎臟和肺部疾病的進展程度較其他組緩慢，這提示血管緊張素轉化酶抑制劑是否可以干預人類COPD 患者的疾病進展是一個新的研究方向。COPD患者微量白蛋白尿與疾病預后的相關研究也得到了關注，在Romundstad S 等[13]在一項12 年的隨訪研究中發現COPD 患者中微量白蛋白尿與患者全因死亡率相關，微量白蛋白尿可能是診斷預后不良的COPD 患者的臨床工具。Gupta KK 等[14]的研究認為，COPD 患者尿微量白蛋白水平與缺氧和內皮功能障礙密切相關，且尿微量白蛋白水平隨COPD 病情加重而升高，可能對COPD 預后評估有一定意義，這與Romundstad S 等[13]研究結果一致。目前，微量白蛋白尿主要是通過隨機尿樣中的白蛋白和肌酐比值來測量的[15]，所以白蛋白尿/肌酐比值在COPD 預后評估的作用也同樣值得重視，如在Agrawal A 等[16]關于評估COPD 伴或不伴呼吸衰竭患者的白蛋白尿/肌酐比值的研究中發現COPD 急性加重組的白蛋白尿/肌酐比值水平高于COPD 穩定組以及無癥狀吸煙者或對照組，但是只有在對照組中的差異是有統計學意義的。在Zhang WZ 等[17]的研究中則顯示，與不存在氣流受限的吸煙者相比，COPD 患者白蛋白尿/肌酐比值顯著增加，或許可以反映氣流受限的程度。在張凈等[18]的研究中發現白蛋白尿/肌酐比值可作為老年COPD 患者并發腎損傷的早期監測指標，且隨患者COPD 病情加重而增高。由此可見，微量白蛋白尿可以預測疾病嚴重程度，是評估COPD 死亡率的危險因素，且血管緊張素轉化酶抑制劑是否可以干預COPD 給臨床提供了一個新的研究方向。但與白蛋白尿/肌酐比值相關的研究較少，該比值與COPD預后相關性還需深入研究。

1.3 肌酐/胱氨酸蛋白酶抑制劑C 比值 血清肌酐和胱氨酸蛋白酶抑制劑C（cystatin C，CysC）都是反映腎功能的生物標志物，但血清肌酐的測定往往會受到營養水平、飲食和肌肉質量等因素的影響，而CysC 由核細胞產生，腎臟是唯一排出途徑，不會受到肌肉質量的直接影響，比血清肌酐能更直接地反映腎小球濾過率[19]。近年來，CysC 與COPD 的相關研究也開始成為研究的焦點，如在Telo S 等[20]的研究中發現COPD 患者CysC 水平升高，在穩定期的COPD 患者中CysC 升高可能與炎癥和氣流阻塞的嚴重程度有關，但與疾病嚴重程度的關系尚不清楚，CysC 的水平可能是診斷COPD 的一個潛在指標。這與Chai L 等[21]的研究結果一致，他們發現血清CysC水平與COPD 病情加重有關，且與FEV1%預計值、FEV1/FVC 呈負相關。部分研究人員將目光轉向了血清肌酐和CysC 聯合使用的應用價值研究，在Kashani KB 等[22]的研究中以血清肌酐/胱氨酸蛋白酶抑制劑C×100（Sarcopenia Index，SI）作為反映ICU患者肌肉質量的指標，研究結果證實在無急性腎損傷的各種ICU 患者中，低SI 可以預測患者住院時間和90 d 死亡率。Amado CA 等[23]在此研究基礎上分析了COPD 穩定期患者的CCR，并認為CCR 是COPD 嚴重支氣管、肺泡并發癥入院的危險因素，是COPD 病情穩定的門診患者下一年是否住院的獨立預測因子。Nishiki K 等[24]對既往吸煙者和現在吸煙者之間的CCR 與肺功能的相關性進行了評估，發現CCR 是區分重度COPD 患者的預測指標，但是女性患者的CCR 均低于男性。Hirai K 等[25]的研究發現，男性COPD 患者CCR 低于0.71 是COPD 惡化、需要住院治療的獨立危險因素，其研究結果還反映出女性的肌力和肌肉質量診斷骨質疏松癥的臨界值較低，預計女性的CCR 也會低于男性，這與Nishiki K等[24]的發現一致。Chen Z 等[26]最新的研究發現，在住院期間死亡的AECOPD 患者的CCR 顯著低于存活的患者，認為CCR 可能是一個強大的死亡率預測因子，可以將其納入臨床風險評分。由此可見，CCR 是一種簡單、廉價、可重復、有前景的工具，可以作為COPD 疾病加重程度及短期死亡率的預測指標，若能與其他臨床風險評估指標聯合使用可能效果會更好，但是在使用時可能需要考慮CCR 在性別上的差異，這一點還需要更進一步的研究來證實。

2 血脂與COPD 預后

脂類是一類具有儲能、構建生物膜和信號轉導功能的疏水分子[27]，可分為甘油三酯（triglyceride，TG）、膽固醇（cholesterol，CHO）、磷脂和糖脂。血脂在血液循環中以脂蛋白形式轉運，脂蛋白分為乳糜微粒（chylomicron，CM）、極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、中間密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein，IDL）和高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）。肺以其獨特的脂質生物學而聞名，這種生物學涉及肺結構和呼吸功能，肺表面活性物質的缺乏會導致嚴重的呼吸功能損害，這充分說明了脂平衡在呼吸功能中的重要作用[28]。COPD 的病理生理學研究表明炎癥和脂代謝紊亂之間存在許多交叉聯系[29]，如在Kotlyarov S[30]在文章中提到，先天免疫系統及其調節系統的紊亂在COPD 發生發展中起到重要作用，而先天免疫系統依賴于脂蛋白的運輸潛力，所以脂蛋白在COPD 中的作用也值得關注。在胡萍等[31]的研究數據中顯示AECOPD 患者的總膽固醇、TG、LDL-C 較穩定期COPD 組及健康對照組均下降。戚春輝等[32]的研究認為，總膽固醇與營養指標相關，可以用于指導AECOPD 患者營養支持方案。在Ben Anes A 等[33]的研究顯示，血漿丙二醛、磷脂酰膽堿、TG 水平降低與COPD 患者的肺功能受損和氧化狀態相關。由此可見，血脂在COPD 發生發展中起到重要作用，監測血脂對COPD 的預后評估有一定作用，可用以指導臨床治療。而近年來，研究人員提出將脂蛋白和淋巴細胞結合在一起，主要研究了淋巴細胞/高密度脂蛋白比值（lymphocyte to high density lipoprotein ratio，LHR）、低密度脂蛋白/淋巴細胞比值（low density lipoprotein to lymphocyte，LLR）在COPD 中的作用，以下將從這兩個方面進行論述。

2.1 LHR HDL 主要發揮著抗粥樣硬化、抗炎、抗氧化的作用，抗粥樣硬化的關鍵是膽固醇的反向轉運，是指HDL 從外周接受膽固醇并將其輸送到肝臟排泄[34]。在Gunay S 等[35]關于COPD 患者動脈粥樣硬化的新預測指標的研究中顯示，穩定期COPD 患者的血清HDL 水平顯著低于對照組。Chen H 等[36]在研究中發現，LHR 可能是一種潛在的炎癥標志物，在評估代謝綜合征的存在及嚴重程度中的作用值得肯定。后來Huang Y 等[37]認為LHR 是一種可行的反映COPD 氣流受限嚴重程度的新標記物，而且與中性粒細胞/淋巴細胞比值和血小板/淋巴細胞比值相比，LHR 對COPD 患者肺功能的預測具有更高的準確性。由此可見，LHR 可能是預測COPD 嚴重程度的生物標志物，可以通過監測LHR 來判斷COPD患者氣流受限的情況，及時予以臨床治療，減輕患者痛苦。

2.2 LLR LDL 是一種載脂蛋白，負責運載膽固醇進入外周組織細胞，可被氧化成氧化低密度脂蛋白（oxidized LDL，OX-LDL）。在Shen Y 等[38]的一項前瞻性研究中表明COPD 患者的血清OX-LDL 水平高于健康對照組。OX-LDL 水平與肺功能呈負相關，與血清C-反應蛋白、活性氧簇水平呈正相關。后來在Zafirova-Ivanovska B 等[39]的研究中證實重度COPD 患者的膽固醇平均值顯著升高，LDL 是影響重度COPD 患者膽固醇的獨立因素。而最近的Huan Y 等[37]探討了LLR 與COPD 的關系，其實驗結果示COPD 患者血清LLR 值顯著升高，認為LLR可能是預測COPD 患者病情嚴重程度的一種新的生物標志物。由此可見，LLR 在可以成為COPD 患者疾病預后的指標，但目前LLR 相關研究較少，還需要進一步研究。

3 總結

腎功能和血脂對COPD 預后評估有一定的價值，其中血尿酸/肌酐比值、微量白蛋白尿、CCR、LHR、LLR 可以作為COPD 的生物標志物。雖然提出了將一些獨立的指標取其比值聯合使用，但是目前的研究還有較多局限，如血尿酸/肌酐比值是否優于血清肌酐的作用還需要進一步的研究，UACR 雖然是測量微量白蛋白尿的一種方法，但是目前還沒有證實其與微量白蛋白尿在COPD 預后評估的作用相同，而LLR 的相關研究還太少，還需要大量的臨床研究去驗證這一結果。由于COPD 是一種高發病率、高死亡率的疾病，且容易因感染誘發急性加重，對患者造成了極大的經濟和心理負擔，對其預后標志物的研究可以幫助臨床醫師早期識別其危險因素以及評估個體死亡風險，及時進行疾病干預、協助臨床治療并幫助患者去制定更好的家庭管理方案。所以，目前的研究還需要更加深入，如生物標志物對COPD 患者下一年急性加重、并發癥及短期死亡率的預測價值，多種標志物聯合監測是否會更準確，是否需要在院外動態監測，以及對藥物使用是否有指導意義等。