經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合度洛西汀對脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛及情緒障礙的影響*

戴清月 楊麗艷 蔡揚帆 程 熙 福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院,福建省福州市 350003;2 福建省康復(fù)技術(shù)重點實驗室

神經(jīng)病理性疼痛(Neuropathic Pain,NPP)被界定為由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損害或疾病所引起的疼痛[1],2018國際世界組織重新修訂了國際疾病分類 (ICD-11),將其歸為慢性疼痛的一種[2]。脊髓損傷后的NPP綜合患病率約為53%,以損傷平面或以下的自發(fā)性疼痛、異常感覺或痛覺過敏等為突出表現(xiàn)。目前神經(jīng)調(diào)控技術(shù)作為非創(chuàng)傷性的神經(jīng)干預(yù)技術(shù),越來越多地應(yīng)用于神經(jīng)疾病研究中。目前,臨床多應(yīng)用經(jīng)顱重復(fù)磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS)治療,以改善患者的神經(jīng)病理性疼痛、神經(jīng)損傷后運動障礙、認知障礙等[3],但單一治療療效欠佳,聯(lián)合治療或許是突破的方向之一。本研究是一項隨機對照研究,通過rTMS聯(lián)合度洛西汀治療,觀察其對脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛合并焦慮抑郁的改善效果,為治療脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛提供臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年6月—2021年12月于我院住院的脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛患者40例,采用隨機數(shù)字表法將其平均分成刺激組和對照組,每組20例。兩組患者性別、年齡、病程、損傷部位等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 兩組基線資料對比

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①初次發(fā)病;②病程≤6個月(排除脊髓休克期);③根據(jù)2011年的神經(jīng)病學(xué)分級標(biāo)準(zhǔn)[4],確診脊髓損傷(Spinal cord injury,SCI);④損傷平面:頸段、胸段、腰段(單純圓錐馬尾損傷不納入);⑤有損傷平面或損傷平面以下神經(jīng)性疼痛(NRS≥4分);⑥能配合全程康復(fù)治療并簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他原因引起的疼痛如卒中后疼痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、骨關(guān)節(jié)病引起的疼痛等;②合并重癥感染、嚴(yán)重的心腦血管疾病等;③發(fā)病前有焦慮抑郁病史、精神病史、神經(jīng)系統(tǒng)損傷病史或服用相關(guān)藥物;④存在rTMS禁忌證,如癲癇、心臟起搏器、照射區(qū)金屬異物、電子耳蝸等;⑤其他無法配合完成實驗的情況。

1.3 治療方法 兩組均進行常規(guī)康復(fù)治療包括四肢聯(lián)動康復(fù)訓(xùn)練、電動起立床訓(xùn)練等及常規(guī)藥物治療包括營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)等治療。對照組給予度洛西汀治療(上海中西制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20061263),最初給予20mg qd,后依據(jù)耐受程度逐漸加量至20mg bid或60mg qd。刺激組在對照組基礎(chǔ)上增加rTMS治療:選用Magstim Rapid 2(英國制造)經(jīng)顱磁刺激器和“8”字形線圈,依據(jù)10-20國際腦電電極放置法,刺激點選取右側(cè)大腦M1區(qū),刺激強度選用80%靜息運動閾值,頻率10Hz,刺激10s,間隔50s,共1 000脈沖/次,1次/d,5次/周,連續(xù)治療4周。對照組選擇偽刺激線圈,其余參數(shù)不變。治療過程中及治療后密切觀察患者有無不適。

1.4 觀察指標(biāo) (1)選用視覺模擬量表(VAS)對患者的疼痛強度進行評估,“0”表示無痛,“10”代表最劇烈、難以忍受的疼痛[5]。(2)選用漢密爾頓焦慮/抑郁量表(HAMA/HAMD)對患者的情緒狀態(tài)進行評估。HAMA測試量表共14題,每題得分為 0～4 分,得分越高,患者的焦慮水平越重;HAMD測試量表共17題,每題得分為0～4分,得分越高,患者的抑郁水平越重。(3)對比兩組不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者VAS、HAMA、HAMD評分對比 治療前兩組VAS、HAMA、HAMD評分對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組VAS、HAMA、HAMD評分均低于治療前,且刺激組明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組VAS、HAMA、HAMD評分對比分)

2.2 兩組不良反應(yīng)情況對比 度洛西汀不良反應(yīng):兩組度洛西汀口服最大量均為60mg qd,不良反應(yīng)均發(fā)生在服用第1周內(nèi),休息或?qū)ΠY處理后緩解。rTMS治療過程中,未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),僅有1例患者在第2次rTMS后出現(xiàn)輕微頭痛,休息后緩解,此后未再發(fā)生。兩組不良反應(yīng)情況對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.628,P=0.429>0.05),見表3。

3 討論

神經(jīng)病理性疼痛作為脊髓損傷后常見的一種并發(fā)癥,發(fā)生率高達53%,疼痛常劇烈而持續(xù)存在,長時間疼痛不適容易引發(fā)患者產(chǎn)生焦慮抑郁等不良情緒,而不良情緒反過來會加重疼痛程度,嚴(yán)重影響患者的康復(fù)效果及生活質(zhì)量[2]。目前脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛機制不明,通常認為是中樞機制和外周機制相輔相成的結(jié)果。外周機制主要有Na+-K+-Ga2+等離子通道的改變、交感神經(jīng)的異常興奮、炎癥因子(包括5-HT、白細胞介素、組胺等)的作用等;中樞機制主要包括中樞致敏、脊髓結(jié)構(gòu)可塑性改變、神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化等[6]。

rTMS是一種綠色、非侵入性的神經(jīng)調(diào)控技術(shù),利用電磁線圈產(chǎn)生磁場,在大腦皮層形成微電流,從而調(diào)節(jié)顱腦功能。其可能的鎮(zhèn)痛機制考慮可能有如下幾個方面:(1)通過調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性;(2)減少脊髓背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)過度表達的神經(jīng)元型一氧化氮合酶;(3)調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)包括5-HT、NE、GABA的釋放;(4)提高大腦神經(jīng)組織發(fā)生累積性的可塑性;(5)調(diào)控大腦局部血流和代謝;(6)降低星形膠質(zhì)細胞活性[7]。

度洛西汀是《神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識》推薦的一線藥物[8],對5-HT和NE再攝取具有很強的抑制作用。5-HT和NE是廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種神經(jīng)遞質(zhì),在神經(jīng)病理性疼痛通路上有著非常重要的作用。神經(jīng)元釋放的5-HT、NE可抑制脊髓水平的疼痛信號傳導(dǎo)。研究顯示,度洛西汀不僅有抗抑郁作用,也有單獨止痛作用。其鎮(zhèn)痛作用可能是抑制腦干下行抑制系統(tǒng)內(nèi)5-HT、NE的再吸收,同時減少脊髓內(nèi)傷害信號的上傳,從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[9]。

本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組患者的VAS、HAMA、HAMD評分均較治療前改善,且刺激組改善程度優(yōu)于對照組。由此可見,度洛西汀聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激可以進一步改善脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛患者的疼痛及情緒狀態(tài)。考慮可能是因為高頻rTMS可以通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)如GABA、5-HT和去甲腎上腺素的釋放,而度洛西汀抑制神經(jīng)抑制通路中5-HT及NE的再吸收,從而增加突觸內(nèi)5-HT及NE濃度,產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng),從而進一步降低疼痛及改善焦慮抑郁情緒。本研究結(jié)果顯示,在rTMS刺激過程中,僅1例患者出現(xiàn)一過性頭痛,且未經(jīng)處理后自行緩解,其安全性再一次得到證明。但仍應(yīng)注意的是,高頻(>10Hz)rTMS有誘發(fā)癲癇風(fēng)險,對于癲癇高危或有癲癇病史患者仍應(yīng)慎重使用。本研究中,度洛西汀最高治療量為60mg/d,部分患者出現(xiàn)惡心、口干、疲勞等情況,1例頸段脊髓損傷患者出現(xiàn)直立性低血壓,經(jīng)平臥休息、補液、束腹等治療后緩解,且多數(shù)出現(xiàn)在用藥第1周,堅持服用后癥狀緩解,耐受性良好。研究時間短、涉及樣本量小、隨訪時間不足,是本研究欠缺的地方,下一步研究需進一步擴大樣本量,做好隨訪,從而使結(jié)果更具有說服力。

綜上所述,rTMS聯(lián)合度洛西汀治療較單純藥物治療可進一步改善脊髓損傷患者神經(jīng)病理性疼痛及焦慮抑郁情緒,安全有效,值得臨床進一步推廣。