度普利尤單抗治療中重度特應性皮炎的長期療效及安全性

耿雪峰 中國人民解放軍聯勤保障部隊第九六三醫院燒傷整形皮膚科,黑龍江省佳木斯市 154002

特應性皮炎是一種常見的慢性皮膚病,其特征表現為皮膚屏障紊亂、2型輔助性T細胞(Th2)介導對多種環境抗原的免疫反應、對皮膚感染的易感性以及頑固性瘙癢。研究顯示,特應性皮炎全球患病率為1%～20%[1],青少年兒童的比例顯著超過成年人,大約20%的特應性皮炎患者有中至重度疾病[2]。雖然全球特應性皮炎發病率不斷增加,但其治療方式卻有限,現有的治療方式(潤膚劑、糖皮質激素、鈣調磷酸酶抑制劑、光療等)在中至重度疾病中療效有限,且容易受到藥物不良反應和治療便利性的限制。度普利尤單抗是一種阻斷IL-4和IL-13的雙靶點全人單克隆體藥物,能抑制2型炎癥反應,降低2型炎癥的病理性反應[3]。2020年,《中國特應性皮炎治療指南(2020版)》[4]將度普利尤單抗納入特應性皮炎的治療推薦用藥,同年6月國家藥監局批準將度普利尤單抗用于治療中重度特應性皮炎。但到目前為止,國內對度普利尤單抗治療中重度特應性皮炎的報道較少,且更缺乏對其長期療效和安全性的報道。在本文中,筆者報道了采用度普利尤單抗治療60例中重度特應性皮炎的長期療效及安全性,現匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年4—11月我院收治的60例中重度特應性皮炎患者為觀察對象。納入標準:(1)年齡≥12周歲;(2)長期使用處方藥物效果不佳并產生對激素類與免疫抑制類藥物抵抗以;(3)研究者整體評估(Investigator global assessment,IGA)、濕疹面積和嚴重程度指數(Eczema area and severity index,EASI)>16分。排除標準:(1)合并活動性感染;(2)對度普利尤單抗過敏;(3)同時接受其他系統性治療;(4)臨床資料不完整。患者及家屬均了解本次研究內容,并簽署研究知情同意書。

1.2 方法 患者入組后,首次給予度普利尤單抗600mg皮下注射。之后每2周給予1次度普利尤單抗300mg皮下注射。從第16周開始,注射頻率調整為每4周1次皮下注射,單次注劑量300mg,然后維持至治療的第36周。度普利尤單抗注射時應選擇上臂三角肌部位進行皮下給藥。在接受首次注射1周后,用鹵米松乳膏涂抹患處,并配合口服依巴斯汀10mg,1次/d,晚間服用。在之后的治療中,根據患者實際治療進展對外用與口服藥物進行調整。從治療開始到治療結束的36周內,同時全程給予患者透明質酸修護生物膜的外部治療。

1.3 觀察指標 (1)評估首次注射和第4、8、16、24、36周注射后的IGA評分、EASI評分、瘙癢數字評價量表(NRS)、皮膚生活質量指數(DLQI)、源自患者的濕疹評價(POEM)評分和醫院焦慮和抑郁量表(HADS)評分。(2)采集患者血清,測定首次注射與第4、8、16、24、36周注射后lgE與IL-2、IL-4與IL-5水平。(3)記錄治療過程中對患者的不良反應情況。

2 結果

2.1 人口學資料 本研究共納入60例患者,失訪2例,根據納入和排除標準,最終納入患者54例。所有患者中男34例、女20例;年齡12～73歲,平均年齡(37.6±11.4)歲;病程1～13年,平均病程(9.4±4.3)年;體質量指數(BMI)17.3～24.1kg/m2,平均BMI(19.4±6.6)kg/m2。病史:過敏性鼻炎9例、哮喘病8例、慢性支氣管炎7例、過敏性結膜炎7例,既往系統治療史:糖皮質激素9例、環孢素6例。

2.2 IGA、EASI、NRS、DLQI、POEM和HADS評分變化 從首次治療至治療36周后,患者IGA、EASI、NRS、DLQI、POEM和HADS均呈現下降趨勢;治療36周后各項評分與首次注射時相比,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后IGA、EASI、NRS、DLQI、POEM和HADS評分分)

2.3 IgE與IL-2、IL-4與IL-5變化情況 從首次治療至治療36周后,患者IgE與IL-4與IL-5水平呈下降趨勢,IL-2呈上升趨勢,差異有統計學意義(P<0.05)。治療36周后IgE與IL-2、IL-4與IL-5水平與首次注射時相比,差異均有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

a b

2.4 安全性 隨訪發現,3例(5.6%)患者注射后出現結膜炎癥狀。2例(3.7%)患者發生藥物注射部位紅腫,1例(1.9%)患者注射后出現指關節疼痛癥狀,疼痛程度較輕微,上述不良反應對患者的生活質量未產生顯著影響,并在后續治療中自行緩解。

3 討論

特應性皮炎是一種復雜的免疫疾病,其特征是Th2細胞因子(IL-4和IL-13)的過度表達。中度至重度特應性皮炎的治療是臨床面臨的重大挑戰,研究指出目前的超適應證全身治療方案可能會出現原發性或繼發性反應喪失、脫靶副作用或禁忌證等[5]。度普利尤單抗是近年來批準用于治療特應性皮炎的一種新藥。在中至重度成人特應性皮炎的Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究中,度普利尤單抗作為單藥治療或聯合局部皮質類固醇給藥,可快速、顯著地改善臨床療效、患者結局以及Th13相關血清和組織生物標志物,并將病變皮膚的RNA表達譜轉變為無病變的特征[6]。更重要的是,在迄今為止的所有臨床研究中,度普利尤單抗均顯示出良好的安全性,沒有劑量限制性毒性[7]。

自度普利尤單抗在國內上市以來,被廣泛應用于各類特應性皮炎患者的治療。在一項針對6～17歲中重度特應性皮炎兒童患者的單中心、前瞻性、開放性研究中,在完成16周的治療后,患兒特應性皮炎評分(SCORAD)、EASI、IGA、瘙癢及睡眠NRS評分較基線明顯下降,顯示出了良好的療效及安全性[8]。楊艷萍等[9]也報道了度普利尤單抗治療中重度特應性皮炎近期療效及安全性,結果顯示治療16周時EASI-75的患者比例為27.27%,EASI-90的患者比例為63.64%。然而上述研究均是針對普利尤單抗治療特應性皮炎短期療效的報道,關于長期應用普利尤單抗的治療效果如何尚不清楚。

國外研究顯示,成人重度特應性皮炎患者采用度普利尤單抗1次/2周,300mg/次皮下注射治療,能夠持續改善患者的EASI指標,持續時間長達52周[10],期間患者的皮膚瘙癢與皮膚損傷處于持續下降的狀態,復發率也不斷下降。本研究中,度普利尤單抗治療中重度特應性皮炎的治療周期達36周,可較好地判斷其長期療效與安全性。結果顯示,在36周的治療過程中,患者的IGA、EASI、NRS、DLQI、POEM與HADS評分呈現出顯著的下降趨勢。在第4周和第16周上述評分下降趨勢趨緩,分析原因:(1)16周后,治療方案調整為每4周皮下注射1次300mg度普利尤單抗,藥物使用頻率下降有可能是導致IGA、EASI、NRS、DLQI、POEM與HADS評分下降趨勢減緩的原因之一;(2)可能與本研究最終納入的54例患者中絕大部分患者為中度特應性皮炎,而重度特應性皮炎患者較少,中度特應性皮炎患者在治療16周后可能已經基本痊愈,各項評分與健康人群無異。但整體而言,治療16周以后患者IGA、EASI、NRS、DLQI、POEM和HADS評分下降趨勢仍然得到了充分延續,提示度普利尤單抗治療中重度特應性皮炎的長期有效性。關于度普利尤單抗的用藥劑量、治療周期以及不同癥狀程度的患者對藥物的反應程度等仍然是值得研究的重點。

既往報道顯示,結膜炎是度普利尤單抗常見的不良反應,發生率約為26.1%[11]。本研究中僅3例(5.6%)患者注射后出現結膜炎癥狀,可能與本研究納入的樣本量較少有關。國內真實世界研究數據顯示,度普利尤單抗是一種成功且耐受性良好的治療特應性皮炎的治療方法[12]。此外,Dal Bello等[13]報告了度普利尤單抗的高持久性,證明患者對其有效性、耐受性和治療方案感到滿意。

綜上所述,度普利尤單抗長期應用的療效顯著,安全性有充分保證。但在后續的臨床應用和研究中,還應重點關注其用藥劑量、治療周期、不同癥狀程度和不同年齡層患者對其的反應,同時也應開展多中心、大樣本量的隨機對照研究。