慢性中性粒細胞白血病轉化為急性淋巴細胞白血病1例

田熙熙 徐嘉寧 尉 巖 石紅霞 李 暉 北京衛生職業學院,北京市 00; 北京大學人民醫院 北京大學血液病研究所 國家血液系統疾病臨床醫學研究中心

慢性中性粒細胞白血病(Chronic neutrophilic leukemia,CNL)是一種罕見的骨髓增殖性腫瘤(Myeloproliferative neoplasms,MPN),其臨床特點為骨髓和外周血中成熟中性粒細胞異常增多并伴有脾腫大,一般呈慢性過程,但晚期可向急性髓細胞白血病(Acute myeloid leukemia,AML)轉化[1]。到目前為止,我國尚無向急性淋巴細胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia,ALL)轉化的病例,國外僅有1例向ALL轉化的病例報道[2],現將近期本中心發現的1例CNL向ALL轉化的病例報告如下。

1 臨床資料

1.1 初次診斷及治療 患者男性,33歲,2017年5月中旬體檢發現WBC 30×109/L,腹部B超肝脾不腫大,患者無明顯不適。進一步完善檢查診斷為CNL,檢查結果如下:細胞形態學檢查顯示外周血WBC 39.22×109/L,中性分葉核粒細胞占88%;骨髓中性粒細胞占80.5%,原始細胞0%,嗜堿性粒細胞0%。基因檢測JAK2/V617F、ALR、MPL均為陰性,CSF3R T6181、CSF3R Y752均發生突變。染色體為正常男性核型。免疫分型顯示粒系比例增高,核右移,紅系比例減低。骨髓活檢顯示造血細胞散在或灶性分布,粒紅比值增大,網狀纖維染色MF-0級。超聲顯示脾大。未服藥治療,定期監測血常規。2019年8月于我院就診,WBC 26×109/L,給予羥基脲治療。2021年1月因患者白細胞計數增高,予以調整為蘆可替尼治療。

1.2 急性淋巴細胞白血病轉化 患者2021年11月出現盜汗;12月出現雙膝關節受力(尤其蹲下)酸痛不適,局部無紅腫觸痛;2022年2月出現顏面部游走性一過性疼痛;5月雙膝關節疼痛加重,難以忍受,并伴有雙髖關節游走性疼痛,間斷口服“尼美舒利”對癥止痛治療,查血常規WBC 54.1×109/L,分類中性粒細胞9%,幼稚細胞81%,完善相關檢查。

骨髓細胞形態檢查:骨髓增生Ⅱ～Ⅲ級,以淋巴細胞系統異常增生為主,原始淋巴細胞占80%,過氧化物酶染色陰性,非特異性酯酶染色陰性,糖原染色陰性占14%、+占60%,++占26%(見圖1a、b)。

a b

骨髓細胞免疫分型:異常淋系表型。幼稚細胞占61.34%,表達CD34、CD19、CD38、CD123、HLA-DR、CD81、CD13、CD58、TdT、cCD79a,部分表達CD33、CD22、CD66c、CD22、CD20,不表達CD45、CD10、CD5、NG2、CD7、CD56、CD117、CD15、CD65、CD43、cIgM、cKappa、clambda,為異常幼稚B細胞。CD34+CD58-CD38-細胞(LPC)占9.23%。CD19+幼稚細胞中BCL-2陽性細胞占99.66%;粒細胞中BCL-2陽性細胞占8.22%(見圖2),不除外急性B淋巴細胞白血病(ALL-B-Pro)。

圖2 CNL向ALL轉化骨髓細胞免疫分型

染色體核型檢查:48,XY,add(1) (p36),+8,+21[14]/46,XY[6]。共分析20個中期分裂象,其中14個核型具有1號染色體p36處附加未知來源片段、8號染色體三體及21號染色體三體異常;其余6個核型為正常男性核型。ALL探針組合熒光原位雜交(FISH)檢測到以下擴增的異常:CSF1R(5q32)、ABL2(1q25.2)、CRLF2(Xp22.33/Yp11.32)、JAK2(9p24)、RUNX1(21q22)。白血病基因實時定量PCR檢測WT1和CRLF2異常高表達,其余BCR-ABL、MLL-AF4、MLL-AF6、MLL-AF9、MLL-AF10、MLL-ELL、MLL-ENL、MLL-AF1p、MLL-AF1q、TEL-AML1、E2A-PBX1、E2A-HLF、PICALM-AF10均為陰性,ZNF384和MEF2D融合基因未檢測到。PCR直接測序法進行JAK2(exon12)和CALR(exon9)基因突變結果為陰性。采用二代測序(Next generation sequencing,NGS)對與淋系腫瘤密切相關的203個基因測序檢測:無臨床意義明確的Ⅰ類突變;潛在臨床意義的Ⅱ類突變BCORL1 Q1228fs(69.80%)、CSF3R T6181(41.20%)、CSF3R Y752(41.20%);臨床意義不明的Ⅲ類突變RUNX1 Q185R、RUNX1 T270fs、ALK M435S、ATM D7N、CHEK2 R521W、DNMT3A G642V、KMT2D R1796Q、POT1 Y11C發生突變,其余包括ASXL1在內的基因突變未檢出。

2 討論

CNL是一種極少見的血液系統疾病,過去主要是排除性診斷,2016年WHO將CSF3R T618I突變納入CNL診斷標準,2022年WHO對CNL的診斷標準調整較小,定義為CNL是一種BCL/ABL1基因陰性的MPN,并具有以下特征:外周血中性粒細胞持續≥25×109/L,且中性分葉核和桿狀核粒細胞比例≥80%,骨髓中以中性粒細胞增生為主,臨床表現為肝脾腫大,在60%以上的病例中可檢測出CSF3R基因突變[3]。除CSF3R基因突變外,在CNL中還可常見ASXL1、TET2、SETBP1、SRSF2、U2AF1基因突變,但特異性不強,也可見于其他類型的血液系統腫瘤[4-5]。這些基因突變對預后有所影響,Elliott等[6]發現,和其他髓系腫瘤相似,ASXL1基因突變可導致CNL預后較差。在本病例的NGS中,筆者發現BCL6共抑制因子樣1(BCL6 corepressor like 1,BCORL1)基因的變異豐度較高。BCORL1是BCOR的同源基因,屬于抑癌基因,通過抑制骨髓細胞的增殖和分化,在造血過程中發揮著重要作用[7],BCORL1基因突變對于疾病的預后影響尚不明確,Tyner等[8]發現與BCOR單獨突變和BCOR與DNMT3A或SRSF2共同突變相比,BCOR與RUNX1共同突變可提高患者對JAK激酶抑制劑治療的敏感性。本次報道的病例同時具有BCORL1基因突變和RUNX1(21q22)擴增異常,ASXL1未突變,這可能是造成患者預后良好的原因之一。

CNL多發生于老年,郭玉潔等[9]分析14例CNL患者中位年齡57歲,男性多于女性,中位生存期為30個月。在對CNL預后因素的分析中,初診WBC≥50×109/L[10]、低血小板水平[6]、年齡>60歲[9]提示可能預后不良。病例在確診時為28歲,60個月后轉化為B-ALL,且經過1個療程化療后即達到緩解。該患者為青年,確診時WBC<50×109/L,可能是其預后較好的部分原因。

CNL通常向AML轉化,而向ALL轉化極為罕見,國內尚無報道,屬國內首次報道。促使CNL向髓細胞系還是淋巴細胞系急轉化是否與某些基因突變有關還有待研究,Boddy等[2]研究發現CSF3R、ASXL1、SRSF2和 RUNX1共同突變可能會促進CNL向B細胞白血病轉化。而本次報道的病例未見ASXL1、SRSF2突變,有BCORL1基因突變和RUNX1(21q22)擴增異常。由于目前CNL向AML和ALL轉化的病例數較少,其轉化機制和對預后的影響有待進一步研究。隨著對CNL研究的不斷深入,除針對CSF1R靶向藥物的研究外,本報道可能對尋找新的治療靶點和預后評估提供新的診療思路。同時,通過綜合分析CNL患者的分子遺傳學和臨床情況,來為患者制定更加精準的個性化治療方案,從而延長生存期。