腦脊液α1-抗胰蛋白酶與阿爾茨海默病的相關性

馬云影 劉博宇 劉金玲 李佳霖 李松濤

(吉林大學中日聯誼醫院南湖神經內科 吉林省記憶與認知障礙疾病工程實驗室,吉林 長春 130000)

阿爾茨海默病(AD)是目前最常見的神經退行性疾病,也是引起老年人口死亡的主要原因之一〔1～3〕。AD初期癥狀輕微,僅表現為輕微記憶障礙不易察覺,此階段為輕度認知障礙(MCI)〔4〕。其以淀粉樣蛋白(Aβ)沉積及過度磷酸化的tau蛋白為主要病理特征〔5〕。其他一些病理改變,如炎癥、小膠質細胞活化等也不斷被報道〔6,7〕。α1-抗胰蛋白酶(AT)作為一種急性炎癥蛋白,除在肝臟及血細胞中表達,在其他組織中包括腦組織的表達都被嚴格下調〔8〕。但其蛋白及RNA在腦組織中過表達提示其可能與神經元損害相關〔9〕。本文旨在進一步探討腦脊液(CSF)中α1-AT在AD中的表達特點及其與核心標志物的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料 篩選AD神經影像學(ADNI)數據庫中符合入組條件者108例。包括認知正常(CN)組34例,男15例,女19例,平均年齡(73.85±6.31)歲;輕度認知障礙(MCI)組45例,男29例,女16例,平均年齡(75.98±6.58)歲;AD組29例,男16例,女13例,平均年齡(74.14±6.51)歲。各組基線差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。納入標準:符合美國國立神經病語言障礙腦卒中研究所AD及相關疾病協會(NINCDS/ADRDA)診斷標準〔10〕。同時具有CSF α1-AT、t-tau、p-tau、Aβ42、基線信息、基礎病史等相關數據;Hachinski缺血評分≤4分;年齡55～90歲;CN組簡易智能狀態檢查(MMSE)量表評分24～30分,臨床癡呆評定量表(CDR)評分0分。MCI組MMSE評分24～30分,CDR評分0.5分,存在客觀記憶缺失證據,韋氏記憶量表-邏輯記憶量表Ⅱ的延遲回憶部分評分低于正常平均值1 s以上。AD組MMSE評分20～26分,CDR評分0.5～1.0分。排除標準:參加試驗4 w內使用抗膽堿藥物;有嚴重心、腎、肝等臟器衰竭病史;AD合并其他原因引起的癡呆。

1.2基線資料及病史收集 收集患者基線資料(包括性別、年齡等)、基礎疾病(腦血管病、心血管病等)、吸煙史、飲酒史,CSF中t-tau、p-tau、Aβ42水平,MMSE、CDR評分。α1-AT水平是經標準化處理后得到的數據,采用相對單位。本研究設計所選取病例來自ADNI1隊列研究。p-tau在CSF中濃度≤23 pg/ml為tau-,>23 pg/ml為tau+。

1.3統計學處理 采用SPSS26.0軟件進行χ2、U、Kruskal-Walis檢驗及Spearman相關分析。

2 結 果

2.13組臨床資料比較 與CN組相比,AD組與MCI組t-tau、p-tau水平及CDR-SB評分顯著升高(P<0.05),Aβ42水平及MMSE評分顯著下降(P<0.05)。見表1。

表1 3組臨床資料比較〔M(P25,P75)〕

2.2各組CSF α1-AT比較 AD組〔9.91(9.50,10.12)〕與MCI組CSFα1-AT〔9.72(9.53,10.10)〕水平顯著高于CN組〔9.57(9.28,9.83);Z=-2.220、-2.109,P=0.026、0.035〕。CN組 tau+者CSFα1-AT水平〔9.80(9.57,10.22),n=8〕顯著高于tau-者〔n=26,9.49(8.44,10.07),Z=-2.355、P=0.017〕。MCI組 tau+者CSFα1-AT水平〔n=30,9.81(9.11,12.08)〕顯著高于tau-者〔n=15,9.55(8.82,10.62),Z=-2.697、P=0.007〕。AD組 tau+者CSFα1-AT水平〔n=23,9.91(9.19,14.10)〕與tau-者比較差異無統計學意義〔n=6,9.83(9.10,10.17;Z=-0.485、P=0.614〕。CN組、MCI組、AD組男性CSFα1-AT水平〔n=15,9.72(9.17,10.07);n=29,9.73(8.82,11.14);n=16,9.95(9.25,14.10)〕與女性比較差異無統計學意義〔n=19,9.54(8.44,10.22);n=16,9.61(9.11,12.08);n=13,9.59(9.08,12.87);Z=-1.591、-1.186、-1.710,P=0.111、0.236、0.092〕。

2.3CSF α1-AT水平與教育、年齡及CSF核心標志物及認知量表評分的相關性 各組年齡、受教育年限及CSF Aβ42水平與CSF α1-AT水平不存在相關性(P>0.05),CN組、MCI組及全部參與者CSF t-tau、p-tau與CSF α1-AT存在正相關(P<0.05),參與者總體CDR-SB評分與CSF α1-AT水平間存在弱相關(P<0.05)。見表2。

表2 各組CSF α1-AT與教育、年齡、CSF核心標志物及認知量表評分的相關性(r/P值)

3 討 論

AD的發病機制復雜,除了基本的神經病理改變,如β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成的細胞外斑塊及tau蛋白磷酸化引起的細胞內神經纖維纏結(NFT),近年來神經炎癥的致病作用也逐漸被發現〔11～14〕,α1-AT是一種急性炎癥蛋白〔15〕,可通過減少膠質細胞的激活發揮抗炎作用,從而減少神經炎癥〔16～19〕。有研究表明,α1-AT與tau蛋白在中樞神經系統共同聚集存在〔20〕,推測α1-AT與AD的發病機制可能相關。隨著年齡增加,血腦屏障對于免疫細胞的通透性也逐漸增加,進一步促進神經退行性改變〔21～23〕,本研究也表明α1-AT水平與CDR-SB評分間存在正相關。但也有研究表明,α1-AT可作為氧化應激的候選生物標志物,該系統活性與認知功能評分呈負相關〔24〕。

既往研究中CSFα1-AT水平在各組間差異得出的結論并不一致,且與tau蛋白的相關性研究結果也與本研究不同〔25～29〕。有研究表明,與對照組相比,AD組CSF中α1-AT水平顯著升高〔25〕。但之前也有研究表明未獲得組間顯著差異〔26〕。Barba等〔27〕納入對照組29例,AD患者29例,MCI患者26例進行研究,表明不同亞型在CSF中表達水平并不一致,與對照組相比AD患者亞型0和2顯著減低,亞型4水平顯著升高。亞型0、1、2水平與t-tau蛋白及p-tau蛋白水平呈負相關,亞型4水平則呈正相關。因此α1-AT可能在神經退行性疾病和病理生理學中發揮作用,特別是通過蛋白質錯誤折疊和神經炎癥的調節〔28〕。有研究表明α1-AT與tau蛋白在中樞神經系統都有聚集傾向,推測AD與α-1抗胰蛋白酶缺乏癥(AATD)可能有相同的發病機制〔29〕。

上述各研究所涉及樣本量均較少,可能為各研究結論不一致的原因之一。因此未來還需更多研究進行探索,更多樣本進行充實,以進一步明確。α1-AT從靜脈血中釋放,進而釋放入CSF〔21〕,因此直接通過CSF檢測其水平,相較于行PET/CT、功能磁共振等檢查探索其在腦組織中的表達情況相比,此方法更為廉價、便捷。本研究表明,其對于疾病的檢測及診斷有補充作用。

本研究為橫斷面研究,缺乏縱向研究的相關數據,沒有對疾病演進中的變化特點進行進一步闡述及探究,所涉及樣本量也較少,未來仍需更多的縱向研究提供相關數據以進一步進行相關探索。