中醫辨證聯合埃克替尼在EGFR突變老年晚期肺腺癌中的應用

劉金濤 高玲 代琳 周會會 孫嘉琦

(1濟寧腫瘤醫院,山東 濟寧 272123;2濟寧醫學院附屬醫院;3濟寧市兗州區中醫醫院)

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)作為目前首選的治療方式,能夠提高肺癌患者的生存率,改善預后〔1,2〕。埃克替尼與EGFR-TKIs的治療效果極為相似。埃克替尼屬于一種高選擇性的EGFR激酶抑制劑,能夠顯著抑制EGFR酪氨酸激酶活性的有效濃度(IC50)〔3,4〕。與傳統治療方式相比,埃克替尼具有毒性小、給藥方便的優勢。但是對于老年肺癌患者而言,因合并較多基礎性疾病,自身臟器功能隨之逐漸衰退,患者對治療藥物的耐藥性也會隨之降低〔5〕,在使用藥物接受一段時間的治療后,就會產生無法避免不良反彈,隨著病情的不斷發展會嚴重降低患者的生活質量,影響治療效果。中醫治療肺癌經驗豐富,針對個體辨證服用不同藥物,具有多靶點、個體化,治標治本等特點〔6,7〕,可緩解患者的臨床癥狀,減輕不良反應,改善預后。本研究探討中醫辨證聯合埃克替尼治療EGFR突變老年晚期肺腺癌的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1月至2023年1月濟寧腫瘤醫院100例EGFR突變老年晚期肺腺癌患者,依據隨機數字表法分為兩組,各50例。 對照組男31例,女19例,平均(72.63±10.01)歲;根據2015年國際肺癌研究協會規定〔8〕,肺癌分期:ⅢB期14例,Ⅳ期36例;觀察組男28例,女22例,年齡60～87歲,平均(72.49±9.89)歲;肺癌分期:ⅢB期12例,Ⅳ期38例。納入標準:(1)符合《中國原發性肺癌診療規范(2015年版)》〔9〕;(2)符合《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》〔10〕;(3)經組織學證實為肺腺癌。EGFR基因突變位點明確;(4)既往無靶向藥物治療史者;(5)確診時年齡60歲及以上;排除標準:(1)預計生存期3個月以下者;(2)精神異常,認知障礙者;(3)對本研究藥物存在過敏反應者;(4)正在接受研抗腫瘤治療者;(5)合并嚴重肝、腎、心臟功能不全者。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05),可以對比。

1.2治療方法 對照組:埃克替尼(浙江貝達藥業有限公司,國藥準字H20110061),口服,每天3次,每次1片。觀察組:埃克替尼聯合中醫辨證療法。埃克替尼的用法用量同對照組。辯證療法:陰虛證選擇滋陰生津解毒化痰方加減治療:北沙參、山慈菇各15 g,天冬、麥冬、百合各12 g,石上柏、石見穿、白花蛇舌草各30 g等。氣虛證給予益氣健脾解毒化痰方;氣陰兩虛證選擇益氣養陰解毒化痰方。諸藥用水煎煮,每日1劑,每次200 ml,分早晚2次溫服。連續治療1個月。

1.3觀察指標 臨床療效:治療1個月后,以中醫癥狀為依據,評定治療效果。顯效:中醫證候總積分減分率≥70%;②有效:中醫證候總積分減分率30%～60%;③無效:總積分減分率<30%。中醫證候積分:于治療前、治療1個月后參照《中醫診斷學》中醫證候積分評估患者癥狀改善情況,包括咳嗽、咳痰、氣短、盜汗、心煩失眠,從無到重分別計0、2、4、6分,分數越高,病癥越嚴重。血清腫瘤標志物:于治療前、治療1個月后取患者外周靜脈血10 ml,采用化學顯影法檢查癌胚抗原細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、血清中神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平。毒副反應發生及嚴重程度:根據《臨床腫瘤內科手冊》評估,統計骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉的發生率及發生程度,按0度(無)、Ⅰ度(輕度)、Ⅱ度(中度)、Ⅲ度(重度)和Ⅳ度(極重)進行分級。分析中位疾病無進展生存期(mPFS)及中位生存期(MST)。

1.4統計學分析 采用SPSS20.0軟件行t、χ2檢驗。

2 結 果

2.1臨床療效 觀察組臨床總有效率(58.00%,顯效21例、有效8例、無效21例)較對照組顯著高(40.00%,顯效15例、有效5例、無效30例;χ2=6.483,P=0.011)。

2.2中醫證候積分 治療前,兩組中醫證侯積分差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組中醫證侯積分均顯著低于治療前,且觀察組較對照組顯著低(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后中醫證候積分比較分,n=50)

2.3血清腫瘤標志物 治療前兩組血清腫瘤標志物對比差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組血清腫瘤標志物顯著低于治療前,且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標志物比較

2.4毒副反應發生及嚴重程度 觀察組和對照組骨髓抑制0級14 vs 5例,Ⅰ級26 vs 30例、Ⅱ級10 vs 15例;對照組和觀察組惡心嘔吐0級7 vs 16例、Ⅰ級20 vs 15例、Ⅱ級14 vs 15例、Ⅲ級2 vs 1例、Ⅳ級7 vs 3例;對照組和觀察組腹瀉0級10 vs 18例,Ⅰ級17 vs 10例、Ⅱ級9 vs 10例、Ⅲ級10 vs 7例、Ⅳ級4 vs 5例。觀察組與對照組骨髓抑制(72.00% vs 90.00%)、惡心嘔吐(68.00% vs 86.00%)、腹瀉總發生率(64.00% vs 80.00%)差異均有統計學意義(χ2=5.263、9.147、19.085,P=0.022、0.002、0.000)。

2.5兩組mPFS及MST 觀察組MST〔(17.40±3.22)個月,95%CI(11.09～23.71)〕,mPFS〔(10.52±2.22)個月〕明顯長于對照組〔(15.67±3．10)個月,95%CI(9.59～21.75),(6.98±1.32)個月〕(t=9.692、2.800,P=0.000、0.006)。

3 討 論

靶向治療技術在老年肺腺癌患者中廣泛應用,成為當前個體化治療的新方式〔11〕。吉非替尼、厄洛替尼是以EGFR為靶點的分子靶向藥物,應用在肺癌患者中能夠顯著延長生存期〔12〕。埃克替尼作為一線治療高齡EGFR敏感突變非小細胞肺癌患者的首選方案,治療效果顯著,應用過程中的安全性非常高,但是該藥物應用后存在耐藥現象〔13〕。

中醫基礎理論中的辨證分型與病理分級、臨床特征存在直接關系〔14,15〕。在本次研究中,分析患者的面色、舌形及色、脈等望聞問切特征分為三種,并給予合適的湯劑進行治療。益氣養陰解毒方具有扶正抑瘤的作用,藥方中的生黃芪、黨參、白術、茯苓可以益氣健脾。南北沙參、天麥冬可以養陰生津,夏枯草、石上柏、石見穿可以軟堅散結。諸藥聯合使用,能夠達到延長EGFR突變肺腺癌患者mPFS的功效。滋陰生津解毒化痰方治療能夠明顯提升患者臨床療效,并改善各項臨床癥狀,組方當中,北沙參、山慈菇具有治肺熱燥咳,虛癆久咳,陰傷咽干、口渴的作用,可以起到清肺火、養肺胃陰,治勞咳痰血的作用。天冬既能補腎陰,還能補肺陰。對于緩解患者肺陰虛有一定效果。此外天冬還可滋陰生津,所以在津液缺乏時服用天冬能緩解癥狀。麥冬有擴張血管、抑制細菌、提高人體免疫力、養陰生津和潤肺止咳的功效。諸藥合用能夠起到活血解毒、養陰生津的效果。

本研究結果說明,中醫辨證治療聯合埃克替尼能夠有效改善患者胸痛、胸悶、心悸、氣短乏力、失眠多夢的臨床癥狀,提升治療效果。楊世玉等〔7〕研究中選用益氣養陰解毒方對改善癥狀具有積極作用。與本研究結果一致。

CYFRA21-1是細胞中角蛋白19的可溶性片段,在肺癌細胞中含有角蛋白,在肺癌患者中CYFRA21-1水平較高,代表著腫瘤細胞的形成,病情加重。NSE在肺癌患者同樣呈較高水平。CEA具有人類胚胎抗原特性的細胞膜結構蛋白在惡性腫瘤的血清中水平升高。本研究結果提示中西醫結合治療能夠抑制癌癥的發展,緩解病情,猜測可能是因為湯劑中石上柏、石見穿、白花蛇舌草等多味中藥可以起到活血化瘀,清熱利濕,散結消腫的作用;中醫辨證治療聯合埃克替尼治療晚期癌癥患者,能夠有效提高患者的生存率,促使遠期療效得到顯著的提高。

綜上所述,治療EGFR突變老年晚期肺腺癌患者,中醫辨證治療聯合埃克替尼能夠顯著提高患者化療效果,降低腫瘤標志物水平,同時還可以降低患者化療的毒副反應,且減輕其發作程度,延長患者的生存期,改善預后。