隨機生存森林預測M1期老年結直腸癌患者生存

劉璐 龐琳 田彥璋

(山西醫科大學 1公共衛生學院環境衛生教研室,山西 太原 030001 ;2第三醫院 山西白求恩醫院)

2020年全球癌癥發病死亡分析報告顯示,2020年新發結直腸癌(CRC)病例超過190萬例,死亡935 000例,約占癌癥病例和死亡人數的1/10,結直腸癌的發病率排名第三,死亡率位居第二〔1〕。遠處轉移作為CRC的主要死因,5年生存率僅14%〔2〕。近年來免疫〔3〕、化療〔4〕和靶向藥物治療〔5〕等對遠處轉移的治療已有很大發展,但結直腸預后依然不理想。有效且有用的預后指標可以提高CRC生存率預測的精確度,對CRC遠處轉移的老年患者預后改善至關重要。傳統上,研究多選擇Cox回歸模型進行預測,并結合列線圖將預測結果以圖形展示〔6～8〕。然而,Cox回歸模型要求滿足比例風險,有時假設無法滿足。Ishwaran等〔9〕提出隨機生存森林算法(RSF)可以克服傳統Cox比例風險回歸模型的缺點,此外可以自動識別變量間的交互作用,提升預測模型的準確度〔10〕。本研究利用監測、流行病學和最終結果(SEER)的大規模真實數據庫,運用隨機生存森林模型對M1期老年CRC患者進行預后因素分析,為患者個性化預后評價和臨床指導決策提供醫學理論依據。

1 資料與方法

1.1數據來源 從美國癌癥研究所SEER數據庫中提取2010～2015年確診為CRC且5年內因患癌死亡和隨訪5年期滿仍存活的患者資料。納入標準:①經過病理學診斷為CRC〔ICD-O-3國際腫瘤分類:直腸癌(C199和C209)和結腸癌(C180-C189)〕;②發生遠處轉移(M分期為M1期);③CRC是唯一的原發腫瘤;④隨訪信息完整。排除標準:①分化程度、分期、化療、放療等為不清楚或空值的病例;②肝、肺、骨、腦轉移遠處轉移信息缺失;③尸檢報告或死亡證明確診病例;④年齡<60歲者。最終納入6 118例,見表1。

表1 CRC患者臨床資料〔n(%)〕

1.2臨床資料收集 提取因素包括性別、種族、婚姻狀況、發病部位、腫瘤分化、病理類型、T分期、N分期、原發部位是否手術、淋巴結手術清掃范圍、化療、放療、癌胚抗原(CEA)水平、肝轉移、肺轉移、骨轉移、腦轉移、生存時間、生存狀態 。

1.3隨機生存森林算法 RSF〔11〕的基本單位為二元生存樹,當數據到達樹的節點(變量特征)時會依據“log-rank”分數的標準,將原始數據分裂成具有最大化生存差異的兩組新數據,直到輸入的最終數據發生的事件數不小于特定閾值,此節點就作為終端節。RSF的VIMP法篩選變量是根據納入一個新的變量與不納入該變量,兩者預測準確度的差值即為VIMP值。若VIMP為正值則表明該變量可以增加預測模型的準確度;相反,會降低預測模型的準確度。與此同時,RSF還可以自動識別變量之間復雜的交互作用,通常將兩個或多個變量的乘積作為交互項,交互項的存在表明一個自變量對因變量的解釋,會受到另一個自變量的影響。對于交互作用的研究,能更好理解自變量對預后結局的影響,為臨床提供決策建議。目前,此方法可以通過Ishwaran等〔9〕R軟件開發的“Random Forest SRC”包實現。

1.4統計學方法 采用R4.0.5軟件的“caret”包的“create Data Partition”函數,將數據按照7∶3隨機將數據集劃分為訓練集和測試集。使用χ2檢驗比較訓練集和測試集的臨床特征和人口學差異。使用R包“survival”利用“log-rank”法比較不同組間生存差異,將單因素Cox分析中有統計學意義的變量納入多因素Cox比例風險模型進行分析,尋找影響M1期CRC患者生存率的獨立預后因素。通過R包“Random Forest SRC”分析預后因素的交互作用,VIMP法對自變量進行變量篩選,綜合獨立預后因素與變量重要性排序篩選出具有重要預測意義的變量,最后使用R包“rms”構建列線圖。采用一致性指數(C-index)、校準曲線、受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC),評估預測模型的準確性。并通過Brier分數驗證Cox列線圖和RSF-Cox列線圖的準確性,分值越低,模型準確性越好。

2 結 果

2.1患者預后因素分析 單因素Cox回歸分析顯示,婚姻狀況、分化程度、性別、T分期、N分期、原發灶手術、淋巴結清掃、放療、化療、CEA狀態、骨轉移、腦轉移、肝轉移和肺轉移與M1期CRC患者的預后相關(均P<0.05)。見表1。多因素Cox回歸分析顯示,婚姻狀況、分化程度、T分期、N分期、原發灶手術、淋巴結清掃、化療、CEA狀態、骨轉移、肝轉移、肺轉移是M1期CRC患者預后的獨立危險因素(均P<0.05)。見表2。

表2 影響M1期CRC患者預后的單因素和多因素分析

2.2VIMP法篩選變量 通過RSF的VIMP法對變量進行篩選,若變量VIMP值>0說明該變量會提高預測的準確性,若VIMP值<0說明該變量會降低預測的準確性。VIMP變量篩選法顯示,性別為不重要的預測變量(VIMP=0),進一步將具有正值的變量作為最終變量篩選的結果。腫瘤分化為0.057,原發部位手術為0.038,T分期為0.026,N分期為0.021,淋巴結清掃范圍為0.026,骨轉移為0.049,CEA為0.012,婚姻狀況為0.001,腦轉移為0.039,肝轉移為0.008,種族為0.008,肺轉移為0.008,腫瘤部位為0.008,病理類型為0.005,放療為0.022。

2.3隨機森林分析交互作用 Cox回歸結果顯示“腫瘤分化”作為重要的獨立預后因素,且VIMP法同樣顯示“腫瘤分化”也是預測模型的最重要預測因素。據此,通過RSF自動識別交互作用的方法,分析排名靠前的6個交互作用,腫瘤分化與化療、腫瘤分化與T分期、腫瘤分化與原發部位手術、化療與原發部位手術、化療與T分期和年齡與原發部位手術的交互作用(表3)。為進一步探索變量交互作用對生存的影響,繪制患者在進行化療和手術的條件下,年齡與生存時間的coplot圖,結果顯示,化療對于預后影響效果明顯,在無手術切除的情況下,接受化療患者較不接受化療者生存時間長約10個月;在無化療的情況下,接受手術較不接受手術患者生存時長約3個月。而既接受手術切除又進行化療的患者生存時間較兩者都不接受者生存時長18個月。見圖1。

圖1 變量交互作用對患者生存時間的影響

表3 腫瘤發化、化療、分期、分化、手術部位交互作用

2.4預測模型的構建及其驗證 根據上述VIMP篩選出的預后相關因素,構建預后列線圖預測模型(圖2),預測M1期CRC患者的6個月、1年、3年、5年生存率。此外,通過C-index、AUC、校準曲線對模型進行評價。結果顯示訓練集的C-index為0.683(95%CI0.679～0.687),AUC值分別為0.797、0.758、0.734和0.768;測試集的C-index為0.688(95%CI0.682～0.694),AUC值分別為0.796、0.759、0.736和0.750。訓練集和測試集的校準曲線顯示,模型預測1年和3年的校準曲線接近45%,表明列線圖預測模型與理想模型一致性較強,表現出良好的鑒別能力,預測的生存率與患者實際生存率接近。見圖3、圖4、圖5。

圖2 結直腸癌遠處轉移患者生存預測列線

圖3 訓練集和測試集6個月、1年、3年、5年的生存率校準曲線

圖4 訓練集的6個月、1、3、5年的ROC曲線

圖5 測試集的6個月、1、3、5年的ROC曲線

2.5模型的誤差比較 在測試集上繪制Cox和RSF-Cox兩個模型的誤差曲線,通過比較兩個模型的Brier分數,分值越低,表示預測精度越好。結果顯示,Cox獨立危險因素預測模型(Cox)和RSF篩選變量預測模型(RSF-Cox)均優于Kaplan-Meier。但RSF-Cox略優于Cox。見圖6。

圖6 預測誤差曲線比較

3 討 論

老年CRC遠處轉移患者預后往往較差且不同個體的死亡差異較大。目前針對CRC遠處轉移老年患者的生存,已開發了不少模型。但模型的外推性及準確性仍有提高空間。

RSF模型與傳統Cox相比,RSF能防止過擬合且對數據無特定要求。不僅如此,RSF還可以分析變量間的非線性關系。RSF克服傳統Cox回歸模型的缺點,無需滿足比例風險假定,極大提升了模型的應用范圍。更重要的是,RSF可以自動進行調整和識別交互作用。相關研究表明,RSF模型預測準確度等同甚至優于其他傳統生存分析模型〔10～12〕。本研究中預測誤差曲線顯示,RSF-Cox模型預測性能優于傳統的Cox模型。

本研究顯示,婚姻狀況、分化程度、性別T分期、N分期、原發灶手術、淋巴結清掃、化療、CEA狀態、骨轉移、肝轉移、肺轉移是M1期CRC患者預后的獨立危險因素。Guo等〔7〕發現,腫瘤分級、黏液性腺癌和年齡影響M1期CRC患者預后。陳晨等〔6〕發現轉移的位置對CRC轉移患者預后影響相當重要。以往研究僅表明化療與M1期CRC患者的生存受益呈正相關〔13,14〕。Ishihara等〔15〕指出,原發部位手術切除相對于不進行手術切除,可以延長轉移性結直腸癌患者的總生存期(中位OS:7 vs 4個月)。不同的是,本研究通過RSF的交互作用分析發現化療與原發部位手術兩種治療方式之間存在強交互作用,相對于單純化療或單純手術,同時接受手術切除和化療的患者實際獲益大于兩者之和,表明患者在接受手術后又進一步接受化療是有意義的。再者,美國國立綜合癌癥網絡指南和中國臨床腫瘤學會也建議轉移性疾病和原發腫瘤進行評估后盡可能手術切除。

目前,影響M1期老年CRC患者預后的相關因素已被相繼揭示,但關于因素間的交互作用對預后的影響分析仍屬空白。本研究將RSF結合傳統Cox模型運用于CRC遠處轉移患者的生存分析中,不僅確定了影響CRC預后的因素,還發現預后因素間的交互作用,可以更準確預測M1期CRC患者的總體生存率,為患者個性化預后評價和臨床指導決策提供相關醫學依據。在一定程度上可以幫助臨床醫生進行早期干預、評估和制定個體化治療方案,從而降低CRC轉移和復發的風險。

本研究是基于大型公共數據庫的一項回顧性研究,存在一些局限性。首先,由于基線數據的不完整導致數據刪除,可能會與原始總體之間存在偏差。其次,有限的變量導致VIMP法篩選變量的優勢表現不明顯。最后,由于臨床上CRC遠處轉移患者的樣本量較少,未能進行外部驗證。未來希望可以進一步對國內本土數據進行研究,構建相應的生存預測模型,以期得出國內本土M1期CRC患者預后的影響因素,為國內患者制定個性化管理策略以輔助臨床醫生改善CRC患者的預后生存狀況。