代謝綜合征在子宮內膜癌及其腫瘤微環境中的研究進展

孔維娜,李 佳,趙淑華,楊 紅

(空軍軍醫大學西京醫院婦產科,陜西 西安 710032)

子宮內膜癌(Endometrial carcinoma,EC)在中國的發病率位居婦科腫瘤第2位且呈逐年上升的趨勢,然而臨床上尚缺乏EC特異性診斷及預后標志物,盡管大多數EC患者早期癥狀明顯得以及時診斷,術后5年生存率良好,但與代謝綜合征相關的EC的高發病率仍然致使死亡人數居高不下[1-2]。代謝綜合征是包括腹型肥胖、高血糖、胰島素抵抗、血脂異常和高血壓等在內的一組臨床特征[3]。據統計,糖尿病患者、超重患者[體重指數(BMI)>25 kg/m2],以及伴隨高血壓的肥胖患者患EC的風險分別是對照人群的2.12倍、2.45倍、3.5倍,同時EC患者中代謝綜合征的發病率也逐年增高[4]。近年來腫瘤微環境(Tumor microenvironment,TME)相關研究發現微環境因素對腫瘤發生風險的貢獻高達90%～95%[5],其中代謝綜合征在細胞微環境的改變、TME的塑造以及微環境向TWE轉變的過程中具有重要作用[6-7]。EC合并代謝綜合征時各類代謝產物在TME中堆積,后者通過多種機制影響TME中的非腫瘤細胞,促進TME重塑,增加EC轉移和復發風險。鑒于TME在與腫瘤細胞之間持續、動態的相互作用中發揮著促進腫瘤生長和進化的重要作用,是腫瘤特征獲得和維持的關鍵因素之一,對代謝綜合征與TWE之間相互作用的研究或許可以為靶向TME及其成分進行腫瘤治療提供機會。本文就腹型肥胖、糖尿病和高血壓等代謝綜合征組分對EC及其腫瘤微環境產生和發展的相關研究進行綜述,以期在臨床上通過個性化的干預,為EC患者的治療和預后管理提供有益參考。

1 肥胖對EC及其TME的影響

1.1 炎 癥 肥胖是全身或組織層面慢性炎癥的常見原因之一。白色脂肪組織(White adipose tissue,WAT)容易長期被巨噬細胞和淋巴細胞等免疫細胞浸潤而處于慢性損傷狀態[8],免疫細胞浸潤脂肪組織并包圍死亡或垂死的脂肪細胞形成冠狀結構(Crown-like structures,CLS)[9],CLS誘導核因子κB(Nuclaer factor kappa-B,NF-κB)激活,升高腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、單核細胞趨化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)以及前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)等炎癥性細胞因子,進一步激活c-Jun氨基末端激酶(c-Jun n-terminal kinase,c-JNK)途徑[10]。JNK通路在反饋調節炎癥之余,影響EC細胞的生長分化及應激反應,構建了抑制性的早期TME以協助EC細胞的免疫逃逸[11]。同時CLS通過干擾胰島素受體激酶1(Insulin receptor substrate 1,IRS-1)與胰島素受體的結合并且促進IRS-1的降解破壞胰島素信號傳導進而參與血糖對EC微環境的重塑[12]。

1.2 激素信號增強 肥胖提高細胞色素P450家族19亞家族(Cytochrome P450 family 19 subfamily,CYP19)的轉錄從而誘導芳香化酶表達,導致雌激素合成增多,在無孕激素拮抗的情況下,增多的雌激素通過雌激素受體(Estrogen receptor,ER)例如核受體(ERα/β)和細胞膜G蛋白偶聯雌激素受體(G protein-coupled estrogen receptor,GPER)來調節EC細胞周期,促進細胞增殖[13-14]。同時雌激素能夠增強EC基質細胞和免疫細胞在TME中的致癌作用,間接促進EC的進展[15]。

1.3 循環脂肪因子 肥胖導致過多循環脂肪因子釋放,后者通過調節熱量攝取和代謝,并與胰島素信號途徑以及炎癥信號途徑交叉促進血管生成和細胞增殖,鑒于此,我們猜測循環脂肪因子或許是代謝途徑影響局部EC細胞存活且與TME相互溝通的關鍵,并且可能是局部EC與其轉移位點相互響應的媒介之一。循環中瘦素與脂肪素比值的升高可加速EC的上皮間質轉化過程(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)[16],脂肪素對p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK)信號通路的作用還通過影響巨噬細胞M1(Macrophage 1)型與M2(Macrophage 2)型之間的轉化[17]間接參與改變EC的TME構成。

1.4 內質網(Endoplasmic reticulum,ER)應激 TNF-α、游離脂肪酸等介導活性氧(Reactive oxygen species,ROS)生成,一方面干擾新生蛋白質氧化增多ER中未折疊蛋白質的數量[18-19];另一方面ROS促進ER膜上鈣通道釋放Ca2+與IL-1β消耗ER中的鈣儲存協同降低了ER腔內總Ca2+濃度,導致新生蛋白質折疊受損[20]。這種蛋白質折疊受損引起ER應激,后者的持續激活賦予了EC細胞高致瘤性、高轉移性及高耐藥性,同時抑制了TME中髓樣細胞的免疫應答功能,且加重了脂肪細胞中炎癥因子的表達并協同增強胰島素抵抗[21],以多種方式間接促使微環境成為EC促進的TME。

1.5 細胞外基質(Extracellular matric,ECM) 肥胖引起血小板衍生生長因子(Platelet derived growth factor,PDGF)途徑[22]、Wnt信號途徑[23]和轉化生長因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β)途徑[24-25]呈過度激活狀態,誘導脂肪細胞轉化或去分化獲得成纖維細胞的轉錄特征,產生大量的ECM蛋白并分泌多種細胞因子及生長因子,EC合并肥胖時脂肪組織中膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ以及纖連蛋白和基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs)合成顯著失衡從而導致TME中ECM沉積和纖維化[26]。這一特點在增強EC細胞侵襲性的同時又對其起到了保護作用,在減少化療藥物滲透,導致腫瘤耐藥的發生中具有重要意義。

1.6 微生物群 腸道微生物群是飲食誘導肥胖過程中的重要獨立因素,高飽和脂肪酸飲食可改變腸道微生物菌群組分,并借此激活Toll樣家族受體(Toll-like receptor family,TLRs),通過誘導MCP-1過量表達[27]致使產生WAT炎癥和胰島素抵抗,同時促進WAT中局部巨噬細胞增殖[28-30]。另外,TLR5依賴性的共生細菌通過增加全身IL-6水平來動員骨髓衍生抑制細胞(Myeloid derived suppressor cells,MDSCs),促使γδ淋巴細胞分泌galectin-1抑制抗腫瘤免疫,從而加速內膜組織的惡性進展[31-32],這意味著肥胖或許是通過腸道微生物菌群介導EC發生前的初始TME形成并促進EC的發生,然而腸道菌群在其中發揮的作用程度和細節機制仍需進一步研究闡明。

1.7 脂肪源性干細胞(Adipose-derived stem cells,ASCs) ASCs可獨立于雌激素信號促進ER+癌細胞的轉移,也可與EC細胞融合并使之呈現出間質表型的成纖維細胞樣外觀[33-34]或直接轉化為癌癥相關的成纖維細胞(Cancer-related fibroblasts,CAFs),這一分化特點意味著在EC的TME中特定的細胞成分是可以相互轉變的,這種轉變是TME微觀調控的結果并且呈動態變化趨勢,這一過程是否受其他因素影響尚不得而知,但這種轉變在EC合并肥胖背景下有利于形成促進EC進展的TME。

1.8 免疫細胞 肥胖改變了脂肪組織中的免疫細胞組成,增多輔助T(Helper T,TH)細胞和CD4+T細胞而減少Ⅱ型固有淋巴細胞(Type 2 innate lymphoid cell,ILC2)和調節性T細胞(Regulatory cells,Tregs),除此之外從脂肪組織中分離出的樹突狀細胞(Dendritic cells,DCs)、巨噬細胞、CD4+T細胞和ILC2細胞中均觀察到細胞程序性死亡1配體1(Programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)的升高,但唯獨敲除DCs的PD-L1可觀察到脂肪組織增加以及代謝狀態惡化,這意味著DCs上的PD-L1可發揮延緩脂肪組織炎癥并改善肥胖的作用[35-36]。值得一提的是,既往研究中發現PD-L1抑制劑在EC中的治療效果不如在其他腫瘤中顯著,這或許與EC中的DCs功能改變有關,值得進一步實驗探究。

2 糖尿病及胰島素抵抗對EC及其TME的影響

2.1 高血糖 高血糖調節ERα/葡萄糖轉運體(Glucose transporter,GLUT)促進血管內皮生長因子及其受體(Vascular endothelial growth factor /vascular endothelial growth factor receptor,VEGF/VEGFR)的表達和EMT[37],對AMPK/mTOR/S6[38]等癌癥相關信號通路的調節還直接影響了EC的TME和代謝重編程[39]。在糖尿病合并EC患者體內含己糖酶結構域1(Hexokinase domain-containing 1,HKDC1)基因水平顯著升高并誘導升高ROS、促進細胞焦亡,同時激活且加強EC細胞糖酵解過程使之成為優勢代謝,進一步升高TME中的代謝中間產物含量以加速EC生長[40]。此外,高血糖與炎癥因子以及胰島素信號之間的相互制約和促進作用對TME的成分更新起到重要支持作用。二甲雙胍降低了糖尿病患者的EC發生率并以TME中葡萄糖濃度依賴性方式在EC治療中提高了抗腫瘤藥物的療效[41-42],證明了這一點。

2.2 胰島素抵抗和高胰島素血癥 合并糖尿病或肥胖癥的EC患者體內胰島素和胰島素樣生長因子1(Insulin-like growth factor 1,IGF-1)的水平明顯升高,兩者與各自的細胞表面受體結合激活PI3K/Akt/mTOR[43-44]和Ras/Raf/MAPK[45]通路參與EC發生發展。機制上來說,高胰島素和IGF-1水平可加速雄烯二酮轉化成為雌激素并通過合成性激素結合球蛋白(Sex hormone binding globulin,SHBG)增加雌激素水平。通過調節10-eleven易位蛋白(Ten eleven translocation proteins 1,TET1),胰島素還上調了細胞膜上的GPER水平從而增強EC細胞對雌激素的敏感性[46],進一步推進子宮內膜在長期單一雌激素刺激下的惡性轉化[47]。另外雌激素聯合胰島素可通過NF-κB、PPAR以及LXR/RXR信號通路參與促進內膜腺體增生[48]及EC細胞增殖[49],這意味著胰島素對良惡性內膜細胞都有較明顯的促生長作用,但兩者生長模式和生長速率有所不同,需進一步深入探討。高水平的IGF-1還促使巨噬細胞膜上78 kD的葡萄糖蛋白(Glucose regulated protein,GRP78)被招募到質膜上與IGF-1R相互作用并激活JAK-STAT途徑,以此增強巨噬細胞向M2型分化,促進EC及其TME的形成[50],加速機體對EC細胞的適應和物質供應。

3 高血脂對EC及其TME的影響

3.1 膽固醇 作為膜結構的重要成分,膽固醇及其代謝產物在細胞間及細胞內的囊泡交流中傳遞著重要信息,并調節著相關蛋白的合成以維持TME的穩定和適宜程度。例如膽固醇代謝產物27-HC(27-Hydroxycholesterol)作為ER激動劑可激活Akt/mTOR或Akt/GSK3β/β-catenin通路刺激ER+腫瘤細胞的增殖,并且在膽固醇向27-HC轉化過程中對關鍵酶CYP27A1的抑制不僅可減少激素依賴性腫瘤的生長,還減少了TME中的浸潤性巨噬細胞[51]。

3.2 游離脂肪酸(Free fatty acids,FFA) FFA水平升高可激活非典型的蛋白激酶C(Protein kinase C,PKC)并使之進一步磷酸化和激活NF-κB 的抑制蛋白(Inhibitor of NF-κB,IκB)-激酶(IκB kinase,IKK),隨后活化NF-κB的兩個失活亞單位并使之轉移至細胞核內與相應炎癥基因結合[52],啟動炎性細胞因子轉錄誘發炎癥,協同增強炎癥在EC及其TME中的影響。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(Peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ)與FFA結合還誘導PTEN基因的上調進一步使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯(Phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate,PIP3)去磷酸化以抑制蛋白激酶B(Protein kinase B,PKB),隨后通過促進胰島素抵抗這一途徑發揮對EC及其TME的影響。另外FFA可與巨噬細胞膜上的TLR4結合[53],升高TNF-α、IL-1β等炎癥性細胞因子,后者又刺激脂肪分解,導致FFA的進一步釋放,從而建立一個炎癥前饋回路,致使TME微環境的不斷惡化。

4 高血壓對EC及其TME的影響

4.1 基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs) 高血壓是EC的獨立危險因素之一[54],EC合并高血壓患者體內MMPs含量顯著升高,其對ECM中膠原蛋白的降解引起微環境中ECM僵化和細小動脈壁重塑,并導致胰島素抵抗。另外MMPs可通過破壞腫瘤細胞之間的連接分子形成獨特的TME,促進腫瘤細胞脫落和游走以便遠處轉移的同時又阻礙化療藥物滲透,促使產生化療耐藥性,這一作用似乎與炎癥因子途徑相交互,研究發現抗炎因子IL-37在降低MMPs表達后可有效抑制EC細胞的遷移和侵襲[55-56],這也從側面證實了炎癥在EC及其TME發生進展過程中或許處于核心位置。

4.2 血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF) 高血壓患者的VEGF表達明顯增加[54],但VEGF水平在高血壓合并EC發展進程中的意義尚不明確,與VEGF相關的血管炎癥是否參與EC發展尚無研究證據,鑒于靶向VEGF的藥物其不良反應之一是高血壓,而高血壓又是EC的危險因素,其中的機制需更多研究證實。

5 結 語

代謝綜合征與EC的高發病率及預后不良甚至復發轉移相關,其組分不同程度地通過改變雌激素水平、促進炎性反應、干擾免疫細胞組成、調整ECM成分及影響微生物菌群等途徑參與EC及其TME的發生、維持、成分更新和重塑,以協助EC增殖、遷移、侵襲、遠處轉移和復發,多種細胞信號通路涉及其中。眾多代謝改變在正常內膜細胞微環境中的疊加是誘導內膜細胞惡變還是通過改造微環境使其喪失本該對低頻率自發突變的惡性細胞進行監測并消滅的能力,反而產生并維持適宜腫瘤細胞生長的局部環境成為惡性細胞的起源地和培養皿尚不得而知。另外未達代謝疾病診斷標準的早期代謝紊亂水平是否已經參與EC早期TWE的形成尚無法定論,需要更多地研究去闡明代謝組分在EC及其TME中發揮作用的具體機制以及其中處于“導火索”位置的代謝改變,通過實施個體化的代謝治療干預,降低EC發病率,或在已確診EC時實現基于精準代謝靶向的治療。