帕博利珠單抗聯合放化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效

李素彩，史中州，余花艷

平頂山市第二人民醫院腫瘤科，河南平頂山 467000

惡性腫瘤可嚴重影響人類生命健康，肺癌是中國發病率最高的惡性腫瘤，統計結果顯示，2020年，中國新發肺癌78.7 萬例，病死63.1 萬例[1]。非小細胞肺癌占所有肺癌類型的80%[2]。非小細胞肺癌早期發病隱匿，出現明顯臨床癥狀時，通常已經進展至晚期階段，晚期肺癌患者的手術可行性較差，多采用放化療來控制疾病進展從而延長患者生存時間[3]。但放化療患者的5 年生存率并不理想，且不良反應較為明顯，影響了患者的接受程度，需積極對治療方案進行優化[4]。目前，靶向治療和免疫治療藥物為肺癌的治療提供了新方向。相關研究發現，與單獨放化療相比，化療后合理給予程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑，可明顯提高患者的無進展生存率和3 年生存率[5]。帕博利珠單抗屬于選擇性人源化程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抗體，能夠激活T細胞，并通過強化人體免疫系統，增強對腫瘤細胞的識別及清除能力，進而發揮協同作用，保證治療效果。雖然臨床中有較多證據證實了化療與免疫治療間的協同作用較為理想，但在臨床治療效果上并無確切證據。鑒于此，本研究探討帕博利珠單抗聯合放化療治療晚期非小細胞肺癌患者的臨床療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月至2021 年12 月平頂山市第二人民醫院收治的晚期非小細胞肺癌患者。納入標準：①首次接受治療，年齡50～73 歲；②經病理檢查證實為非小細胞肺癌，TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期[6-7]；③至少具有一個可測量的病灶；④既往未接受過系統治療，且無器官功能障礙；⑤臨床資料完整。排除標準：①身體狀態無法耐受放化療及免疫治療；②合并其他惡性腫瘤；③生存期＜3 個月；④合并精神狀態異常或意識障礙。依據納入和排除標準，本研究共納入92 例晚期非小細胞肺癌患者，依據治療方案的不同分為對照組（n=45）和觀察組（n=47），對照組患者給予放化療治療，觀察組患者給予帕博利珠單抗聯合放化療治療。兩組患者性別、年齡、TNM 分期、病理類型、分化程度、卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分、美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對照組患者給予同步放化療：放療采用三維適形放療，治療中心定位于腫瘤靶區幾何中心，實施中心照射，治療過程中對照射權重、楔形板高度及入射角度進行合理調整，每周放療5 次，單次劑量1.8～2.0 Gy。同時采用順鉑+紫杉醇化療：第1～3 天，順鉑80 mg/m2靜脈滴注；第1 天，紫杉醇175 mg/m2靜脈滴注；21 天為1 個治療周期，根據情況安排治療周期（最多治療4 個周期）。

觀察組患者給予帕博利珠單抗聯合放化療治療，放化療方案同對照組，每間隔3 周給予1 次帕博利珠單抗治療，劑量200 mg，靜脈滴注，最多治療4 個周期，具體療程由醫師根據治療效果決定。

兩組患者化療的同時，需給予預防性支持治療，選擇止吐、護胃和保肝類藥物，密切觀察不良反應發生情況并予以針對性處理，以提高治療安全性。輔以心理干預和健康宣教，提高患者對疾病的認知程度及治療依從性。兩組均治療4 個周期后，評價治療效果。

1.3 觀察指標和評價標準

①比較兩組患者的臨床療效：完全緩解，目標病灶全部消失，淋巴結直徑減小至≤10 mm；部分緩解，腫瘤病灶直徑總和與基線相比減少≥30%；疾病穩定，腫瘤病灶直徑總和與基線相比減少＜30%或增加＜20%；疾病進展，腫瘤病灶直徑總和與基線相比增加≥20%或出現新病灶。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。②治療前后，比較兩組患者的免疫功能指標，包括CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。③治療前后，采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質量測定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30，EORTC QLQ-C30）[8]評估兩組患者的生活質量，包括30 個條目，總分0～100 分，評分越高表示生活質量越好。④比較兩組患者的治療相關不良反應發生情況，包括消化系統毒性、血液系統毒性、肝功能異常、甲狀腺功能異常、放射性肺炎/食管炎。⑤采用電話、門診隨訪、住院復查等方法對兩組患者進行隨訪，隨訪時間截至2022 年10 月，記錄兩組患者的無進展生存期，即首次放化療或帕博利珠單抗治療直至疾病進展或死亡的時間。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件對所有數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的治療總有效率為78.72%（37/47），高于對照組患者的57.78%（26/45），差異有統計學意義（χ2=4.673，P=0.031）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前和對照組，CD8+水平均低于本組治療前和對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標比較

2.3 生活質量的比較

治療前，兩組患者EORTC QLQ-C30 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者EORTC QLQ-C30 評分均高于本組治療前，觀察組患者EORTC QLQ-C30 評分高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者EORTC QLQ-C30評分的比較（±s）

表4 治療前后兩組患者EORTC QLQ-C30評分的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別對照組（n=45）觀察組（n=47）t值P值治療前46.63±4.76 46.42±4.54 0.217 0.829治療后57.35±3.20*59.81±3.41*3.575 0.001

2.4 不良反應發生情況的比較

兩組患者消化系統毒性、血液系統毒性、肝功能異常、甲狀腺功能異常、放射性肺炎、放射性食管炎發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表5）

表5 兩組患者不良反應發生情況的比較

2.5 預后的比較

觀察組患者的平均無進展生存期為（9.05±1.12）個月，明顯長于對照組患者的（5.56±0.87）個月，差異有統計學意義（t=16.641，P＜0.01）。

3 討論

目前，肺癌的發生率和病死率均有所降低，但由于肺癌篩查的普及率不高，因此，多數患者確診時已進展至晚期，預后較差，超過50%的患者確診后生存期不足1 年[9-10]。隨著對疾病的深入研究、新型治療方案的積極引入、分子靶向治療及免疫治療的發展以及肺癌生物學研究、預測性生物標志物的廣泛應用，肺癌特別是晚期非小細胞肺癌的診療方式發生了明顯變化[11]。目前，臨床將延長生存期、減少疾病相關不良反應作為治療的主要目的。

對于晚期非小細胞肺癌，化療及放療是有效的治療手段，鉑類+紫杉醇化療方案的總體治療效果及安全性均較為理想[12]。放療會引發多種不良反應，降低患者的治療依從性，三維適形放療是一種高效的放療手段，抗腫瘤效果顯著，但會導致白細胞減少、放射性食管炎或放射性肺炎等不良反應，需要給予及時有效的處理，以提高治療安全性[13]。但在實際治療中，放化療的局部控制率并不理想。有研究發現，放療后，腫瘤細胞能夠釋放特異性抗原，從而抑制細胞免疫，輔以免疫治療能夠增強放療免疫誘導效應，優化治療效果[14]。帕博利珠單抗是目前臨床用于治療肺癌及直腸癌效果較好的血管靶向藥物，藥物不針對腫瘤細胞發揮作用，而是將血管內皮生長因子作為靶點，進而抑制腫瘤細胞活性，控制新生血管生成，強化治療效果。

本研究觀察組晚期非小細胞肺癌患者在同步放化療的基礎上，聯合帕博利珠單抗治療，結果顯示，治療后，觀察組患者CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前和對照組，CD8+水平均低于本組治療前和對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。CD8+T 細胞水平升高會抑制機體免疫功能，CD4+/CD8+升高可強化免疫系統清除腫瘤細胞的能力，表明聯合應用帕博利珠單抗可促進機體免疫系統的激活，強化抗腫瘤能力。本研究結果顯示，接受放化療聯合帕博利珠單抗治療的觀察組患者的總有效率高于對照組，無進展生存期相對較長。許德穎[15]的研究結果證實，帕博利珠單抗聯合同步放化療治療晚期非小細胞肺癌的總有效率高于單獨放化療治療的對照組患者，1 年無進展生存率高于對照組，與本研究結果相符。提示帕博利珠單抗可提高疾病控制率，改善無進展生存期，有利于患者的預后。不良反應方面，雖然聯合應用帕博利珠單抗的不良反應有輕微提高，但與放化療引起的不良反應無明顯差異，證實了聯合方案的安全性。表明聯合應用帕博利珠單抗可有效控制腫瘤進展，有助于緩解患者的負擔，安全性良好。

綜上所述，帕博利珠單抗聯合放化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效顯著，可改善患者的免疫功能，提高生活質量，且不增加不良反應。