西妥昔單抗聯合FOLFIRI 方案對結腸癌患者炎性因子、免疫功能及預后的影響△

王高波，楊洋#，王佳，孫興偉

1寶雞市人民醫院結直腸肛門外科，陜西寶雞 721000

2西安市中醫醫院結直腸肛門外科，西安 710021

結腸癌是中老年人群較為常見的惡性腫瘤，早期患者無明顯臨床癥狀，部分患者進展至中晚期可出現不同程度的腹痛、腹瀉、血便等癥狀[1-2]。雖然開腹手術是治療結腸癌較為常用的治療方法，但由于手術創傷較大，易出現疼痛誘發炎癥反應及機體免疫功能損傷問題。此外，對于易轉移的晚期結腸癌，單純手術療效不明顯，治療后生存率較低，預后不理想。伊立替康+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFIRI）方案主要用于晚期結直腸癌患者，該方案是治療晚期結直腸癌的標準化療方案，但由于藥物療效的限制，難以進一步提高臨床療效[3-4]。近年來，靶向藥物逐漸在晚期結直腸癌患者中應用，相關研究顯示，西妥昔單抗能夠作用于表皮生長因子，在緩解結腸癌患者相關癥狀及延緩腫瘤進展方面具有較高的優勢，可以有效控制Kirsten鼠類肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）野生型患者的疾病進展，從而達到更好的治療效果[5-6]。鑒于此，本研究探討西妥昔單抗聯合FOLFIRI 方案對結腸癌患者炎性因子、免疫功能及預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年3 月至2020 年3 月寶雞市人民醫院收治的結腸癌患者。納入標準：①經病理檢查確診為結腸癌，且KRAS基因為野生型；②對治療藥物無過敏；③無化療禁忌證；④肝腎功能正常。排除標準：①既往接受手術治療；②臨床資料、實驗室資料、隨訪資料不完整；③存在免疫缺陷。依據納入和排除標準，本研究共納入84 例結腸癌患者，根據化療方案的不同分為對照組（n=41）和觀察組（n=43），對照組患者給予FOLFIRI 方案化療，觀察組患者給予西妥昔單抗聯合FOLFIRI 方案治療。對照組中，男22 例，女19 例；年齡58～79 歲，平均（64.28±3.57）歲。觀察組中，男23 例，女20 例；年齡57～79 歲，平均（64.39±3.59）歲。兩組患者性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對照組患者給予FOLFIRI 方案化療，用藥前30 min 常規給予硫酸阿托品0.5 mg 皮下注射，第1天，伊立替康180 mg/m2靜脈滴注100 min，亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注2 h，5-氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈滴注，若無不適癥狀，46 h 內給予5-氟尿嘧啶2400 mg/m2泵注，14 天為1 個治療周期。

觀察組患者給予西妥昔單抗聯合FOLFIRI 方案化療，西妥昔單抗在FOLFIRI 方案化療前給藥，給藥前30 min 常規給予西咪替丁0.4 g 靜脈滴注、苯海拉明20 mg肌內注射、地塞米松5～10 mg靜脈滴注。西妥昔單抗500 mg/m2持續靜脈滴注120 min，間隔2 h 后給予FOLFIRI 方案化療，FOLFIRI 用藥方案與對照組一致。

1.3 觀察指標

①治療前后，抽取兩組患者晨起空腹外周靜脈血8 ml置于干燥的抗凝管中，3000 r/min離心10 min后，收集上層血清，采用酶聯免疫吸附法檢測兩組患者的炎性因子水平，包括白細胞介素（interleukin，IL）-4、IL-8、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。②血清制備方法同①，采用流式細胞儀檢測兩組患者的外周血T 淋巴細胞亞群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。③比較兩組患者治療期間的不良反應發生情況，包括神經毒性、白細胞減少、惡心嘔吐、手足綜合征、肝功能損傷。④采用電話隨訪或門診復查的方法對兩組患者進行為期2 年的隨訪，隨訪時間截至2022 年3月，比較兩組患者的生存率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對所有數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 炎性因子水平的比較

治療前，兩組患者IL-4、IL-8、CRP、TNF-α水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IL-4、IL-8、CRP、TNF-α水平均低于本組治療前，且觀察組患者IL-4、IL-8、CRP、TNF-α水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者細胞因子水平的比較

2.2 T 淋巴細胞亞群水平的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

2.3 不良反應發生情況的比較

對照組患者的不良反應總發生率為63.41%（26/41），與觀察組患者的69.77%（30/43）比較，差異無統計學意義（χ2=0.381，P=0.537）。（表3）

表3 兩組患者治療期間的不良反應發生情況[n（%）]

2.4 預后情況的比較

觀察組患者1、2 年生存率均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者生存情況的比較[n（%）]

3 討論

隨著人們生活作息及飲食習慣的改變，結腸癌的發病率逐漸升高，且呈年輕化趨勢，不利于患者的生命健康[7-8]。研究發現，FOLFIRI 化療方案是晚期結腸癌的標準化療方案，西妥昔單抗可以增強伊立替康、亞葉酸鈣及5-氟尿嘧啶等抗腫瘤藥物對KRAS基因野生型結腸癌患者的療效[9-10]。此外，西妥昔單抗還可以通過阻斷受體相關激酶的磷酸化來抑制結腸癌細胞的增殖、侵襲、轉移和新生血管生成，誘導抗體對細胞的細胞毒作用，進而殺死腫瘤細胞[11-13]。

由于結腸癌細胞的刺激，患者自身會釋放炎性因子，促進腫瘤的發生發展，并參與腫瘤細胞生長和轉移過程[14-16]。血清TNF-α可以直接殺傷腫瘤細胞，在一定情況下，其可以直接誘導腫瘤細胞發生凋亡或壞死，殺死腫瘤細胞，其水平高低可以直接反映炎癥的嚴重程度[17]。血清IL-4、IL-8 作為白細胞介素，能夠改變腫瘤微環境中血管內皮細胞的生長狀態，還可以改變毛細血管的通透性，導致腫瘤細胞轉移和新生血管生成。血清CRP 能夠釋放炎癥介質，當腫瘤發生組織浸潤和淋巴結轉移時，可以刺激機體產生血小板活化因子，目前，CRP 被認為是炎癥反應與組織損傷的敏感指標[18]。本研究結果顯示，西妥昔單抗聯合FOLFIRI 方案治療結腸癌患者，其炎性因子水平均低于單純接受FOLFIRI 方案化療的對照組，表明炎性因子在結腸癌發生發展過程中有重要作用，其水平變化直接關系疾病進展，而西妥昔單抗與伊立替康、亞葉酸鈣以及5-氟尿嘧啶聯合應用能夠協同增強抗腫瘤活性，抑制機體炎癥反應、細胞分化和增殖，促進腫瘤細胞凋亡，進一步控制結腸癌患者的病情。

王峰和徐靜[19]研究發現，細胞免疫作為免疫系統的重要組成部分，在腫瘤防御機制中發揮著重要作用，患者自身細胞免疫功能的強弱可以決定患者的復發率及生存時間。T 淋巴細胞能直接反映化療藥物對機體免疫功能的影響，其中CD3+能識別抗原，CD4+、CD8+能夠抑制和協助淋巴細胞增強抗體的作用，其水平穩定對于患者免疫應答有重要意義，而CD4+/CD8+可較好地反映患者的免疫功能，其水平異常提示免疫功能紊亂[20-21]。本研究結果顯示，化療后，接受西妥昔單抗聯合FOLFIRI方案治療的觀察組結腸癌患者的T 淋巴細胞改善程度優于對照組，且神經毒性、白細胞減少、惡心嘔吐、手足綜合征、肝功能損傷等不良反應無明顯增加，表明西妥昔單抗能夠增強結腸癌患者的免疫功能，提高機體耐受性，安全可靠。本研究結果顯示，腫瘤進展是造成患者死亡的主要原因，采用西妥昔單抗聯合FOLFIRI 方案治療的觀察組結腸癌患者的1、2 年生存率均高于對照組，這可能是因為西妥昔單抗能夠抑制輔助性T 淋巴細胞趨于惡化，抑制腫瘤細胞的進展及轉移，增強成熟T 淋巴細胞的功能，從而提高機體免疫功能，進而提高患者的生存率。

綜上所述，西妥昔單抗聯合FOLFIRI 化療方案能夠改善KRAS基因野生型結腸癌患者的炎性因子及T 淋巴細胞亞群水平，提高患者的生存率，安全性較高。