復(fù)發(fā)性妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的發(fā)病特點(diǎn)及圍產(chǎn)結(jié)局

胡文峰,馬玉平,黃秀敏

(廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院,福建 廈門 361004)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)是妊娠中晚期特有的一種疾病,發(fā)病機(jī)制尚不明確,以不明原因的皮膚瘙癢、肝功能異常,但在分娩結(jié)束后,其瘙癢等臨床癥狀及異常生化指標(biāo)大多可快速消失及自行恢復(fù)至正常,在臨床中常引起羊水胎糞污染、胎兒窘迫、早產(chǎn)、胎死宮內(nèi)甚至死產(chǎn)等嚴(yán)重圍產(chǎn)兒疾病,且有研究報道其復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～70%[1],且具有家族聚集性及與ABCB4基因突變具有一定的相關(guān)性[2]。為此我國在中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組指定的2015年版《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的診療指南》[3]中將復(fù)發(fā)性ICP歸為重度ICP,現(xiàn)就我院復(fù)發(fā)性ICP患者的發(fā)病特點(diǎn)及圍產(chǎn)結(jié)局進(jìn)行分析,以期對臨床診療提供幫助。

1 資料與方法

1.1研究對象:選取自2016年3月～2020年9月在我院規(guī)律產(chǎn)檢并住院分娩被確診為ICP的患者共405例,排除其中合并雙胎、高血壓、糖尿病、嚴(yán)重心臟病等影響生化指標(biāo)及圍生結(jié)局的患者,將其分為復(fù)發(fā)性ICP組(n=34),輕度ICP組(n=311)及重度非復(fù)發(fā)性ICP組簡稱重度組(n=60)。診斷標(biāo)準(zhǔn):ICP的分度診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格參照2015年版《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)》(特別指出2015年版指南》建議小于34周發(fā)病的ICP應(yīng)歸入重度ICP[3])。臨床診療原則:在嚴(yán)格參照2015年版ICP診治指南給予的孕期管理、治療及終止妊娠方案基礎(chǔ)上,結(jié)合患者病情個體化選擇終止妊娠時機(jī),盡可能避免人為早產(chǎn)。

1.2研究方法:統(tǒng)計(jì)分析復(fù)發(fā)性ICP組與輕度ICP組及重度非復(fù)發(fā)性ICP組在年齡、臨床癥狀(瘙癢)、初診孕周、生化指標(biāo)上有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,以及在圍產(chǎn)結(jié)局,包括分娩孕周、早產(chǎn)率、出生體重及小于孕齡兒、新生兒Apgar評分、剖宮產(chǎn)率等方面有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1三組基本資料比較:復(fù)發(fā)性ICP與輕度ICP、重度ICP組在臨床瘙癢癥狀的發(fā)生率、年齡及是否高齡之間無明顯差異(P>0.05)。三組在初診孕周上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),其中重度ICP組初診孕周最早,復(fù)發(fā)性ICP組次之,輕度ICP組初診孕周最晚。

表1 三組患者基本資料比較[n(%)]

2.2三組患者初診時生化指標(biāo)比較:復(fù)發(fā)性ICP組與輕度ICP組、重度ICP組在初次診斷時其實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[總膽汁酸(TBA)、丙氨酸基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、r-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(r-GGT)]均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其中復(fù)發(fā)性ICP組TBA值顯著高于輕度ICP組,但明顯低于重度ICP組;但在生化指標(biāo)ALT、AST、r-GGT上,復(fù)發(fā)性ICP組數(shù)值卻明顯低于重度ICP組及輕度ICP組,且其均值在正常范圍內(nèi)。重度ICP組TBA、ALT、AST顯著高于輕度ICP組,r-GGT無明顯差異(P>0.05)。

表2 三組患者首次確診時生化指標(biāo)比較

2.3三組患者圍產(chǎn)結(jié)局比較:復(fù)發(fā)性ICP組及輕度ICP組均與重度ICP組在分娩孕周、早產(chǎn)發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),復(fù)發(fā)性ICP組分娩孕周晚于重度ICP組、早產(chǎn)率及剖宮產(chǎn)率低于重度ICP組,而復(fù)發(fā)性ICP組與輕度ICP組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。復(fù)發(fā)性ICP組的羊水胎糞污染率方面顯著高于輕度ICP組(P<0.05),與重度ICP組相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。三組之間在新生兒出生體重、小于孕齡兒、Apgar評分、新生兒窒息率方面均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 三組患者圍產(chǎn)結(jié)局比較

3 討論

ICP患者再次妊娠時復(fù)發(fā)率高,而復(fù)發(fā)性ICP患者具有更早發(fā)病、病情更重、妊娠結(jié)局更差的特點(diǎn)[4],因此對于ICP患者,再次妊娠時需警惕ICP再發(fā),建議在孕早期即常規(guī)檢測血清TBA、ALT、AST、r-GGT等血清學(xué)指標(biāo),或在孕婦出現(xiàn)無法用其他原因解釋的皮膚瘙癢等癥狀時立即完善上述檢測[4],一旦確診,應(yīng)參照《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療指南》(2015)加強(qiáng)孕期監(jiān)測與管理,確保母嬰安全。

目前對ICP患者再次妊娠時膽汁酸等生化指標(biāo)檢測時間尚無統(tǒng)一定論。因此對于第一次妊娠期出現(xiàn)ICP的孕婦,再次妊娠早期如出現(xiàn)不明原因的皮膚瘙癢癥狀、黃疸等,需警惕復(fù)發(fā)性ICP的發(fā)生,尤其是在孕前已排除肝膽疾病的患者,需立即完善血清TBA、ALT、AST、r-GGT等指標(biāo)的檢測。本研究發(fā)現(xiàn),復(fù)發(fā)性ICP患者,較輕度ICP患者具有更高的TBA值,而ALT、AST、r-GGT等指標(biāo)則趨于正常,一旦確診,立即參照指南制定個體化治療方案,并加強(qiáng)孕期管理,警惕出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局。

ICP最嚴(yán)重的不良結(jié)局是突發(fā)的不明原因的胎死宮內(nèi),其機(jī)制尚不明確,目前普遍認(rèn)可的觀點(diǎn)是由于高濃度的膽汁酸水平造成的胎兒心肌細(xì)胞損害及胎盤絨毛表面血管痙攣收縮造成的胎兒血流灌注量的下降所致的胎兒宮內(nèi)急性缺氧,如不及時降低血清膽汁酸濃度,將最終導(dǎo)致胎死宮內(nèi)[5]。Adrea G[6]等的研究中,曾報道一例孕10周被診斷為復(fù)發(fā)性ICP的患者,在孕27周時發(fā)生了胎死宮內(nèi)。我國最新《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療指南》(2015)提出所有確診的復(fù)發(fā)性ICP全部按照重度ICP進(jìn)行孕期管理,通過孕早期提前篩查、縮短篩查間隔時間來及時發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性ICP,并根據(jù)血清學(xué)結(jié)果調(diào)整用藥方案及選擇終止妊娠的時機(jī)。本研究說明復(fù)發(fā)性ICP經(jīng)孕期嚴(yán)格管理,仍有較好的圍產(chǎn)結(jié)局,在母胎監(jiān)護(hù)穩(wěn)定的情況下,可以盡可能延長孕周至足月,對有陰道試產(chǎn)意愿的患者,如無陰道試產(chǎn)禁忌,可在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下試產(chǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性ICP組的羊水胎糞污染率方面顯著高于輕度ICP組,可通過提前破水了解有無羊水胎糞污染來協(xié)助改善圍產(chǎn)結(jié)局,降低新生兒窒息率等不良結(jié)局的發(fā)生。陰道試產(chǎn)中如一旦出現(xiàn)羊水胎糞污染、胎心異常、產(chǎn)程異常等情況,應(yīng)及時助產(chǎn)終止妊娠或中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)終止妊娠。

近年來,越來越多的研究認(rèn)為,ICP的發(fā)病繼發(fā)于母體的血清膽汁酸(BA)穩(wěn)態(tài)的異常,與機(jī)體的糖脂代謝異常相關(guān)。根據(jù)JIN等[7]的研究,高甘油三酯血癥可被視為ICP的重要預(yù)測因子,妊娠中期的高三酰甘油(TG)與ICP的發(fā)病率顯著相關(guān)。DANN等[8]研究認(rèn)為,ICP患者與正常妊娠相比,存在脂質(zhì)譜的改變(包括LDL-C、TC、HDL-C等的改變)。ICP患者的TG水平顯著升高[9-10]。MARTINEAU等[11]的研究認(rèn)為GDM的患者同時發(fā)生ICP的概率較高,而且與對照組相比,ICP患者的餐后血漿葡萄糖水平較高。最近報道 BA與葡萄糖協(xié)同作用可促進(jìn)B細(xì)胞胰島素的分泌[12-13],并通過FXR介導(dǎo)的途徑誘導(dǎo)胰島素調(diào)節(jié)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT-4的表達(dá)[14]。這些穩(wěn)態(tài)途徑的破壞可能促進(jìn)ICP患者的葡萄糖耐量降低。上述這些糖脂代謝在ICP的發(fā)病中的機(jī)制及作用,目前尚未得到充分的認(rèn)識,需要繼續(xù)在臨床的研究實(shí)踐中分析以期為ICP的管理提供新的思路,進(jìn)而改善孕產(chǎn)婦的圍產(chǎn)結(jié)局。