拉帕替尼聯合曲妥珠單抗治療人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌病人的療效及生存預后分析

戴繼鑫 牛凱

乳腺癌發病率位于女性惡性腫瘤的第一位,主要通過手術、放化療等方式進行治療。人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)是一種與乳腺癌的發生、發展密切相關的癌基因。有研究證實,HER2過表達可影響乳腺癌病人預后[1]。HER2過表達的乳腺癌病人常表現為生存率低、惡性程度高、病情進展快等特點。曲妥珠單抗是HER2陽性乳腺癌病人的一線治療方案,可有效延長病人生存期,但其只有在充分結合HER2才能發揮抗腫瘤作用,但癌細胞可經其他膜表面受體旁路影響HER2下游信號通路,降低曲妥珠單抗的療效,并可能產生耐藥。拉帕替尼為第二個被FDA批注用于治療HER2乳腺癌的藥物,臨床證實其對曲妥珠單抗耐藥腫瘤具有較好的治療療效[2]。本研究旨在探究拉帕替尼聯合曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌病人的療效及對生存預后的影響。

對象與方法

一、對象

2016年4月～2018年6月我院行新輔助化療治療的HER2陽性乳腺癌女性病人86例。采用隨機數字表法將其分為觀察組(拉帕替尼聯合曲妥珠單抗治療)及對照組(曲妥珠單抗治療),每組各43例。納入標準:年齡18～60歲;符合乳腺癌診斷標準[3]; TNM分期Ⅱb～Ⅲa期;經免疫組織化學染色證實為HER-2陽性;預計生存期≥10個月;浸潤性小葉癌、浸潤性導管癌;單側乳腺癌;已接受手術治療者病人知情同意且簽署同意書。排除標準:存在嚴重心臟疾病;已出現腫瘤遠處轉移;妊娠期或哺乳期婦女;合并肝腎功能異常;合并其他惡性腫瘤疾病;對本研究所用藥物過敏;出現病情惡化需調整治療方案;近3個月內參與過其他研究;消化系統功能障礙;合并傳染性疾病或凝血功能異常。本研究經醫院倫理委員會批準(醫倫-160402)。兩組臨床資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

二、方法

1.治療方法:兩組在治療前均應用地塞米松預防過敏,并使用止吐藥物,參照《人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌臨床診療專家共識2016》對病人進行治療[4],

表1 兩組病人臨床資料比較

病人如治療期間中性粒細胞顯著降低時需給予粒細胞集落刺激因子治療。對照組給予曲妥珠單抗(上海羅氏制藥有限公司,國藥準字J20110020)治療,第1個療程第1天以8 mg/kg劑量靜脈滴注,從第2個療程開始將劑量降低至6 mg/kg,滴注時間需控制在1.5小時內,21天為1個療程。觀察組給予拉帕替尼(葛蘭素史克有限公司,國藥準字J20180011)聯合曲妥珠單抗治療,拉帕替尼劑量為1250 mg/d,飯后口服,曲妥珠單抗治療方式同對照組,兩組病人需持續治療至疾病進展或不良反應不能耐受。

2.臨床療效判斷:于治療6個療程后參照RECIST標準[5],將臨床療效分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、穩定(stable disease,SD)、疾病進展(progressive disease,PD),客觀緩解率(objective response rate,ORR)為CR+PR、疾病控制率(disease control rate,DCR)為CR+PR+SD。

3.觀察指標 :(1)血管生成因子及炎性因子:采集病人空腹靜脈血3 ml,離心后分離血清,采用ELISA法檢測病人治療前及治療6個療程后的血清血管內皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA)、血管內皮生長因子B(VEGFB)、血管內皮生長因子C(VEGFC)及腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8水平。(2)凋亡因子:采用Western blot法檢測病人治療前及治療6個療程后的血清誘騙受體3(decoyreceptor3,DcR3)及環氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)蛋白表達水平,以蛋白灰度值/β-actin灰度值表示各指標的蛋白相對表達量。(3)生存率:所有病人均隨訪3年或隨訪至其死亡時間,統計兩組病人累積生存率,計算病人中位生存時間。。

三、統計學處理

表3 兩組血管生成因子水平比較 (μg/L)

表4 兩組炎性因子水平比較

結果

1.兩組臨床療效比較見表2。兩組ORR及DCR比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 兩組臨床療效比較 (例,%)

2.兩組血管生成因子水平比較見表3。兩組治療后VEGFA、VEGFB、VEGFC水平低于治療前,且觀察組低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。

3.兩組炎性因子水平比較見表4。兩組治療后TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平低于治療前,且觀察組低于對照組,兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

4.兩組凋亡因子水平比較見表5。兩組治療后DcR3、COX-2表達低于治療前,且觀察組低于對照組,兩組比較,差異有統計學意義(P<0.05)。

表5 兩組凋亡因子水平比較(灰度值)

5.兩組生存曲線分析:觀察組、對照組3年生存率分別為46.51%(20/43)和30.23%(13/43),中位生存時間分別為34.5個月、26.7個月,兩組比較差異無統計學意義(Log -rank χ2=3.661,P=0.056)。

圖1 兩組生存曲線分析

6.兩組不良事件發生率比較見表6。兩組不良事件發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

表6 兩組不良事件發生率比較(例)

討論

HER2是乳腺癌病人重要的預后指標,也是抗HER2藥物治療的主要預測指標。研究顯示,HER2陰性病人的無病生存期明顯長于HER2陽性病人[6]。曲妥珠單抗是第1個抗HER2的人源化單克隆抗體,該藥物的出現改變了乳腺癌的診治模式,在一定程度上改善病人HER2陽性乳腺癌病人預后。盡管曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌有一定療效,但較多臨床研究顯示,其與多種化療藥物具有協同增效作用,且聯合治療的臨床療效更佳[7]。有研究表明,HER2陽性腺癌最終都會對曲妥珠單抗產生耐藥,且經該藥物治療病人的復發率較高[8],提示需在此藥物的基礎上給予其他化療藥物聯合治療。拉帕替尼是一種表皮生長因子受體及HER2的雙靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑,與曲妥珠單抗并無交叉耐藥性,可作用于受體胞內激酶活性區,通過降低細胞增殖達到抗腫瘤作用。本研究發現,觀察組、對照組ORR及DCR比較無明顯差異,表明兩種方式治療HER2陽性乳腺癌病人的臨床療效相當,與上述研究結果不符,這可能與本研究納入病人較少有關。曲妥珠單抗屬于抗體類藥物,作用于HER- 2受體胞外區,主要通過誘導腫瘤細胞凋亡發揮抗腫瘤作用。本研究發現,研究組治療后DcR3及COX-2表達量低于對照組,表明聯合治療可抑制DcR3及COX-2表達,這可能是聯合治療能抑制腫瘤生長的作用機制之一,但目前臨床上尚無研究證實。

IL-8是促血管生成因子,其與IL-1β還可直接影響乳腺癌血管形成、細胞侵襲及凋亡。IL-6可通過影響細胞周期基因、腫瘤干細胞自我更新、促進生成腫瘤血管及局部炎性反應等促進腫瘤的進展。TNF-α可影響血管內皮生長因子特異性結合血管內皮細胞,誘導腫瘤新生血管生成。本研究發現,觀察組治療后TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平低于對照組,表明聯合治療可降低TNF-α等炎性因子水平,而各炎性因子均與血管形成有關,故我們認為聯合治療或可起到降低機體血管內皮生長因子水平的作用。本研究結果顯示,經聯合治療病人血清VEGFA、VEGFB、VEGFC水平顯著低于經單藥治療病人,進一步證實了聯合治療可抑制血管內皮生長因子釋放,這可能是聯合治療可抑制腫瘤生長的主要因素之一。

目前,曲妥珠單抗治療HER2陽性轉移性乳腺癌的臨床療效已得到證實,但是HER-2下游信號通路的改變均可能導致曲妥珠單抗的耐藥。有研究表明,曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌病人,雖極大程度改善了病人的預后,但仍然有一部分病人在經曲妥珠單抗治療后出現原發或繼發耐藥現象,影響病人預后[9-10]。因此,本研究在該藥物的基礎上給予了拉帕替尼聯合治療。拉帕替尼因其不同的作用機制及具有服用方便、毒副作用小等優點,在二線抗HER2的治療中顯示出了優勢。有研究表明,兩種藥物聯合應用可發揮協同作用,抑制腫瘤細胞增殖效果更佳,改善病人預后[11-12]。但本研究發現,兩組病人3年生存率無明顯差異,即聯合治療對生存率的影響不大,與上述研究結果不符,這或與本研究納入樣本量少有關。本研究發現,兩組病人不良反應發生率比較,無明顯差異,表明在曲妥珠單抗的基礎上應用拉帕替尼治療HER2陽性乳腺癌病人,不會增加不良反應發生率。

綜上所述,拉帕替尼聯合曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌,可降低血管內皮因子及炎癥因子水平,抑制凋亡因子釋放,但對病人生存率的影響不大。