重癥顱腦損傷減壓術病人血清視錐蛋白樣蛋白-1、陷窩蛋白-1水平變化及其對疾病轉歸的影響

盧轉雄 李長宇 吳珠 平海江

重癥顱腦損傷容易造成神經功能損傷,其致殘率及致死率較高[1]。去骨瓣減壓術可快速降低顱內壓力,減輕腦組織灌注不足,是治療重癥顱腦損傷的重要手段之一,但是術后并發癥發生率高,預后不佳。因此,早期評估重癥顱腦損傷減壓術后病人的病情并及時調整治療方案是改善疾病預后的關鍵。視錐蛋白樣蛋白-1(visinin like protein-1,VILIP-1)是一種鈣離子結合蛋白,能夠與鈣離子結合,調控神經元功能。有研究發現,VILIP-1對阿爾茨海默病、缺血性腦卒中等神經系統疾病具有較高的預后評估價值[2-3]。陷窩蛋白-1(caveolin-1,Cav-1)是一種支架蛋白,可參與機體的炎癥反應、氧化應激、血腦屏障滲透等過程。有研究發現,Cav-1異常表達與急性腦梗死病人的神經損傷程度及預后密切相關[4]。本研究探討重癥顱腦損傷病人血清VILIP-1、Cav-1水平變化及其對疾病轉歸的影響。

對象與方法

一、對象

選取2019年7月～2022年7月我院收治的108例重癥顱腦損傷病人作為研究組,均行去骨瓣減壓術。男65例,女43例;年齡20～80歲,平均年齡(60.25±9.03)歲。選取同時期來我院體檢的120例健康人作為健康組,男73例,女47例;年齡20～80歲,平均年齡(60.19±6.12)歲。納入標準:(1)符合重癥顱腦損傷的診斷標準[5],并經影像學檢查確診;(2)均接受去骨瓣減壓術治療;(3)格拉斯哥昏迷評分(glasgow coma scale,GCS)為3～8分;(4)受傷至入院時間<6小時;(5)病人家屬知情同意。排除標準:合并腦腫瘤;合并心、肺、腎等功能異常;既往有顱腦外傷史、陳舊性腦梗死;凝血功能異常;存在認知或精神障礙;術后合并嚴重感染;依從性差及拒絕參與本次研究。兩組性別、年齡比較,差異無統計學意義(P>0.05)。本研究已獲我院醫學倫理委員會批準。

二、方法

1.資料收集:包括性別、年齡、體質指數、受傷至入院時間、入院GCS評分、手術時間、既往病史(高血壓/糖尿病/冠心病)、致傷原因(墜落傷/交通意外/其他)、入院瞳孔反應(正常/異常)、術前腦中線移位(<5 mm/≥5 mm)、術后并發癥(<2個/≥2個)等。

2.血清指標檢測:采集病人入院24小時內、健康組體檢當天的空腹靜脈血樣4 ml,離心取上層清液,保存至-80 ℃冰箱內待檢。采用酶聯免疫吸附法檢測血清VILIP-1、Cav-1水平。

3.預后:術后連續隨訪6個月,采用格拉斯哥預后評分(glasgow outcome scale,GOS)量表評估病人預后[6],量表包括死亡(1分)、植物狀態(2分)、嚴重殘疾(3分)、中度殘疾(4分)、恢復良好(5分)。根據GOS得分不同分為預后良好組(GOS=4～5分,82例)和預后不良組(GOS=1～3分,26例)。

三、統計學分析

結果

1.兩組血清VILIP-1、Cav-1水平對比見表1。研究組血清VILIP-1、Cav-1水平高于健康組,差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組血清VILIP-1、Cav-1水平對比

2.不同預后病人血清VILIP-1、Cav-1水平對比見表2。預后不良組血清VILIP-1、Cav-1水平高于預后良好組,差異有統計學意義(P<0.05)。

3.血清VILIP-1、Cav-1對重癥顱腦損傷減壓術病人預后的診斷價值見表3、圖1。血清VILIP-1、Cav-1預測重癥顱腦損傷減壓術病人預后的AUC分別為0.848、0.817,兩者聯合預測的AUC為0.905。

表2 不同預后病人血清VILIP-1、Cav-1水平對比

表3 血清VILIP-1、Cav-1對重癥顱腦損傷減壓術病人 預后的診斷價值

圖1 血清VILIP-1、Cav-1對重癥顱腦損傷減壓術病人預后的診斷ROC曲線

表5 重癥顱腦損傷減壓術病人預后的多因素回歸分析

4.重癥顱腦損傷減壓術病人預后的單因素分析:兩組的性別、年齡、體質指數、手術時間、高血壓史、冠心病史、致傷原因比較差異無統計學意義(P>0.05);預后良好組的受傷至入院時間、入院GCS評分、糖尿病史、入院瞳孔反應、術前腦中線移位、術后并發癥與預后不良組比較差異有統計學意義(P<0.05),見表4。

5.重癥顱腦損傷減壓術病人預后的多因素回歸分析:將重癥顱腦損傷減壓術病人的預后是否不良作為因變量(否=0、是=1),將單因素分析有意義的指標及VILIP-1、Cav-1作為自變量進行多因素Logistic回歸分析。術前腦中線移位≥5 mm、術后并發癥≥2個、VILIP-1≥10.37 ng/ml、Cav-1≥32.28 μg/L是重癥顱腦損傷減壓術病人預后不良的危險因素(P<0.05),見表5。

表4 重癥顱腦損傷減壓術病人預后的單因素分析

討論

顱腦損傷是指在外力作用下腦組織發生損害,重癥顱腦損傷病情復雜、進展快,且預后較差。去骨瓣減壓術可有效緩解病情,但是術后容易誘發感染、腦水腫、腦積液等并發癥,致死風險較高[7]。因此,尋找合適的生物學指標用于評估重癥顱腦損傷減壓術病人的疾病轉歸,是現階段研究的熱點。

VILIP-1屬于視錐蛋白樣蛋白家族,是一種分子量較小的胞質蛋白,廣泛分布于腦組織的神經元中,可與鈣離子結合,調控機體信號傳導的級聯反應,同時可介導細胞間的黏附作用,參與機體的炎癥反應[8]。既往研究發現,VILIP-1可調控tau蛋白磷酸化、β-淀粉樣蛋白沉積等過程,損害神經元細胞功能[9]。陳圣君等[10]研究發現,血清VILIP-1水平在急性腦梗死病人中升高,且與病情嚴重程度及預后密切相關。李雁等[11]研究發現,VILIP-1作為重要的腦損傷標志物,其血清表達水平與腦損傷程度呈正相關。本研究發現,研究組血清VILIP-1高于健康組,預后不良組血清VILIP-1高于預后良好組。提示血清VILIP-1在重癥顱腦損傷病人中呈高表達,且與疾病預后有關。原因是,顱腦損傷后腦部神經元軸突受損及神經細胞功能異常,導致血腦屏障的通透性增加,大量蛋白經血腦屏障進入血液中,故血清VILIP-1水平升高;而高水平VILIP-1可通過調控下游信號轉導通路,增強細胞間的粘附活性,誘發機體炎癥的級聯反應,加重腦損傷程度。因此,隨著血清VILIP-1水平升高,腦組織損傷越嚴重,術后恢復越差,預后不良的風險越高。

Cav-1是一種構成陷窩的整合膜蛋白,其基因位于人7號染色體,廣泛表達于內皮細胞、脂肪細胞、上皮細胞等,能夠抑制炎癥巨噬細胞的活性,發揮抗炎作用,同時可通過抑制基質金屬蛋白酶活性及緊密連接蛋白的降解,維持血腦屏障的通透性[12]。王晉雁等[13]研究發現,Cav-1對急性腦梗死的早期診斷及預后評估具有較高的臨床價值。本研究發現,研究組血清Cav-1高于健康組,預后不良組血清Cav-1高于預后良好組。提示血清Cav-1在重癥顱腦損傷病人中升高,并且與預后不良密切相關。原因是,腦損傷后腦部組織的炎癥反應劇烈,導致血腦屏障的完整性被破壞,而Cav-1代償性分泌增加,可起到保護血腦屏障的作用,同時Cav-1可經受損的血腦屏障進入血液循環,故血清Cav-1水平提高。因此認為,血清Cav-1水平變化與腦損傷程度有關,且血清Cav-1水平越高,病情越嚴重,預后越差。

ROC曲線顯示,血清VILIP-1、Cav-1預測重癥顱腦損傷減壓術病人預后的AUC分別為0.848、0.817,兩者聯合預測的AUC為0.905。提示血清VILIP-1、Cav-1可作為預測重癥顱腦損傷減壓術病人預后的生物學指標,且兩者聯合檢測的預測效能更高。多因素回歸分析顯示,VILIP-1、Cav-1是重癥顱腦損傷減壓術病人預后的危險因素。提示VILIP-1、Cav-1升高可增加病人預后不良風險,監測其水平變化可為制定治療方案提供參考依據。

綜上所述,血清VILIP-1、Cav-1可作為預測重癥顱腦損傷減壓術病人預后的生物學指標,且血清VILIP-1、Cav-1升高是病人預后的危險因素。