電化學誘導3-甲基吲哚二聚的研究

朱正，馬世堂，李亞男

（安徽理工大學 化學工程學院，安徽淮南 232001）

含氮骨架廣泛存在于天然產物、藥物分子中[1]。如圖1 所示，1 是四氫喹啉類生物堿家族中(-)-Angustureine；2 是四氫喹啉類人類免疫缺陷病毒-1（HIV-1）逆轉錄酶的抑制劑活性分子，具有良好的抗HIV-1 活性；3 是代表性的抗菌四氫喹啉類藥物；4 是代表性的抗寄生蟲四氫喹啉類藥物；5 是代表性的抗癌四氫喹啉類藥物；6 是選擇性雄激素受體調節劑的代表性四氫喹啉類藥物[2]。由于四氫喹啉骨架的重要性，其合成方法也引起有機化學家的廣泛興趣，特別是由吲哚作為起始原料的合成方法。

圖1 含四氫喹啉骨架的生物活性小分子

2005年，Sayre研究組利用辣根過氧化物酶（HRP）和H2O2在50%、pH=7 的磷酸鹽緩沖的甲醇水溶液中氧化3-甲基吲哚，在氬氣保護下，以30%的產率得到3-甲基吲哚的二聚產物（環氧二苯并萘啶化合物），如圖2[3]。HRP 是從植物辣根的根部提取的一種利用過氧化氫可以氧化大多數有機物和無機物，以亞鐵血紅素為氧化還原中心的血紅素酶。但是酶促反應需要特定的反應條件才能表現出其優秀的性能，對反應環境要求比較高，而且H2O2對水生生物有一定的毒性，不利于工業化的大規模使用[4-6]。

圖2 辣根過氧化物酶催化合成環氧二苯并萘啶化合物

由于3-甲基吲哚二聚骨架的重要性，本研究團隊希望通過一種更加綠色的策略實現其骨架的構建。有機電合成技術最近幾年受到有機化學家的廣泛關注，在反應過程中僅涉及電子的轉移，可以代替氧化劑或還原劑的作用，同時也可以避免金屬催化劑的使用，符合綠色化學發展的理念。

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

MR Hei-Standard 磁力攪拌器，海道爾夫儀器設備（上海）有限公司； 552-09 石墨棒電極、金屬電極，天津市陸成工藝金屬制造廠；HY3005MT 華誼高精度直流穩壓電源，廣州市千儀匯電子有限公司；ATR-001 型旋轉蒸發器、SHB-HIS 循環水式多用真空泵，鄭州華辰儀器有限公司；DLSB-5/20 低溫冷卻循環泵，鞏義市科瑞儀器有限公司；JJBC型電子天平，深圳市博佳衡器有限公司；Avance 400 MHz 型核磁共振儀，瑞士Bruker 公司；TD-5000 單晶X 射線衍射儀，德國STOE 公司。

3-甲基吲哚、四丁基碘化銨、四丁基六氟磷酸銨、四丁基高氯酸銨、四丁基四氟硼酸銨，實驗純，上海皓鴻生物醫藥科技有限公司；乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷、二甲基亞砜、乙醇、甲醇、乙腈、六氟異丙醇，分析純，上海皓鴻生物醫藥科技有限公司；無水硫酸鈉，分析純，國藥集團化學試劑有限公司；高氯酸鋰，實驗純，上海阿拉丁生化科技股份有限公司。

1.2 環氧二苯并萘啶化合物的電合成

化合物Ⅱ（環氧二苯并萘啶化合物）為3-甲基吲哚二聚的產物，采用電催化的方法來合成（圖3）。在不分開的電解槽中加入0.4 mmol 的底物I（3-甲基吲哚），0.2 mmol 四丁基高氯酸銨作為電解質，0.2當量的乙酸作為添加劑，8 mL 乙腈作為溶劑，磁力攪拌器充分攪拌5 min；攪拌均勻后，以石墨片為陽極，鉑片為陰極，以3 mA 恒定電流電解反應4 h。反應結束，關閉電源，用旋轉蒸發儀旋去乙腈，加入6 mL 水，用5 mL 乙酸乙酯萃取三次，再用飽和NaCl 溶液反萃取，加入無水硫酸鈉進行充分干燥，過濾，收集濾液，用旋轉蒸發儀旋去有機溶劑，得到固體。用二氯甲烷溶解固體，濕法上樣，使用硅膠柱柱層析法（石油醚/乙酸乙酯體積比=10 ∶1）分離，得到24.0 mg 白色固體Ⅱ。經測算，目標產物理想狀態下完全轉化的產量應為56.1 mg，用實際分離出的產量除以理想產量，計算出目標產物產率為43%。

圖3 電氧化3-甲基吲哚合成環氧二苯并萘啶化合物

2 結果與分析

2.1 反應條件優化

反應條件優化過程及結果見表1。（1）在不分開的電解池中，室溫加入0.4 mmol 的3-甲基吲哚（底物I），以高氯酸鋰作為電解質、石墨棒為陽極、鉑片為陰極，在室溫下通入3 mA電流，溶劑分別選擇乙腈、甲醇、六氟異丙醇，其中只有以乙腈為溶劑時，能得到10%的目標產物，由此可見，目前最優的反應溶劑為乙腈。（2）在優化好溶劑的基礎之上，在反應體系中分別加入四丁基高氯酸鋰、四丁基溴化銨、四丁基六氟磷酸銨作為電解質，發現以四丁基高氯酸銨作為電解質時，該電合成反應有20%的產率，而其余電解質都只檢測到微量的目標產物。（3）在優化好溶劑、電解質的基礎上，考慮到添加劑可能會對該反應的產率有積極影響，向反應體系分別加入0.2 當量的磷酸二苯酯和乙酸，其中在乙酸作為添加劑時，以36%的產率得到二聚的產物。（4）基于以上條件，篩選了鎳電極、鐵電極、石墨片電極，發現石墨片作為陽極，鉑片作為陰極，反應情況較好，以40%的產率得到目標產物。（5）進一步地，分別在室溫下以3 mA、5 mA、7 mA 進行恒定電流電解，發現隨著反應電流的提高，產率有所降低，因此實驗選擇3 mA作為電解電流。（6）最后，在氮氣保護和充氧氣的情況下進行該反應，發現在氮氣保護下目標產物的產率可以達到43%。

綜上所述，本反應的優化反應條件為在不分開的電解槽中加入0.4 mmol 的底物I（3-甲基吲哚），0.2 mmol 四丁基高氯酸銨作為電解質，0.2 當量的乙酸作為添加劑，8 mL 乙腈作為溶劑，以石墨片為陽極，鉑片為陰極，以3 mA 恒定電流，在氮氣保護下電解4 h。

2.2 目標產物Ⅱ的結構解析

如圖4 和圖5 所示，綜合利用核磁共振氫譜1H-NMR、核磁共振碳譜13C-NMR 和X 射線晶體衍射來確定目標產物的結構。數據解析結果表明，實驗測得數據與目標化合物的結構相匹配，所得產物Ⅱ即為3-甲基吲哚二聚的產物。

圖5 目標產物Ⅱ的單晶結構

化合物Ⅱ（環氧二苯并萘啶化合物）的結構數據。（1）1H-NMR （400 MHz， DMSO-d6）δ：7.19（d，J=5.2 Hz，1H），7.01（t，J=4.8 Hz，1H），6.89（d，J=2.8 Hz，1H），6.67（t，J=4.8 Hz，1H），6.50（d，J=5.2 Hz，1H），6.50（d，J=5.2 Hz，1H），4.77（d，J=2.8 Hz，1H），1.16（s，3H）。（2）13C-NMR（100 MHz，DMSO-d6）δ：143.0，128.4，127.8，126.5，118.2，114.3，95.2，42.9，13.4.

3 結論

本文報道了一種利用電催化合成3-甲基吲哚二聚物的方法。在不加氧化劑和金屬催化劑的條件下，僅利用電子的轉移，實現了3-甲基吲哚的自身偶聯反應，綠色地合成環氧二苯并萘啶化合物。該反應避免了化學計量的氧化劑和過渡金屬催化劑的使用，廉價易得的反應原料使得該反應可以在更溫和的條件下進行，為四氫喹啉骨架的構建提供了一種綠色可靠的方法。