溴吡斯的明引起重癥肌無力患者心肌梗死的1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

周麗枝， 胡 云， 周禮鑫， 童 理， 楊劍文

重癥肌無力（myasthenia，MG）是一種自身免疫性疾病，通常由針對(duì)神經(jīng)肌肉接頭處的乙酰膽堿受體的抗體介導(dǎo)，其特征臨床表現(xiàn)為骨骼肌無力和易疲勞［1］。重癥肌無力主要的治療有膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑等，其中乙酰膽堿酯酶抑制劑通過增加突觸間隙的乙酰膽堿起作用。根據(jù)相關(guān)研究，該藥物常引起毒蕈堿副作用，如腹瀉、流涎等表現(xiàn)，對(duì)于心血管副作用十分罕見［2，3］。我們報(bào)道1例重癥肌無力老年女性患者繼發(fā)于抗膽堿酯酶治療導(dǎo)致急性心肌梗死并發(fā)心源性猝死的病例。

1 病例資料

患者，女，79歲，眼瞼下垂10余年，2月前行外科手術(shù)后逐漸出現(xiàn)全身乏力，1周前患者出現(xiàn)吞咽困難并且近2 d癥狀明顯加重。既往有阿爾茨海默病史，無心腦血管疾病病史，無高血壓、糖尿病病史，無吸煙、酗酒史。

入院查體：脈搏 82 次/min，心率20 次/min，血壓104/60 mmHg，血氧飽和度99%，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及精神差，心臟及腹部無特殊，有肺部感染，專科查體示神清，雙側(cè)眼瞼下垂，吞咽困難，四肢肌力下降，肌張力正常，雙巴氏征陰性。肌鈣蛋白、心肌酶、心電圖（見圖1A）均未提示心肌缺血。我們完善重復(fù)電刺激示低頻遞減（見圖2），新斯的明試驗(yàn)及血清學(xué)檢驗(yàn)（見表1）均為陽性結(jié)果，并且胸部CT 排除胸腺瘤，于是該患者診斷為重癥肌無力，予以溴吡斯的明治療（劑量60 mg Tid）。

表1 血清抗AchR抗體、抗Titin抗體升高，結(jié)果支持重癥肌無力診斷

治療第3天患者肢體乏力癥狀較前改善，但出現(xiàn)抗膽堿酯酶藥物毒蕈堿副作用，有腹瀉，流涎表現(xiàn)。當(dāng)天17 點(diǎn)左右患者突發(fā)躁動(dòng)不安，因患者有阿爾茨海默病史，病情詢問及查體欠配合，立即完善心電圖（見圖1B）顯示V2～V6導(dǎo)聯(lián) ST段升高及T波異常，查肌鈣蛋白0.910（ng/ml），B 型腦利鈉肽前體5 487.40（pg/ml）。患者D-二聚體示正常，血?dú)夥治鑫达@示低碳酸血癥及低氧血癥，因此不考慮肺栓塞，立即邀心內(nèi)科會(huì)診后我們考慮急性心肌梗死，但患者家屬簽字拒絕急診行冠脈造影檢查，于是我們停服溴吡斯的明，患者轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室，同時(shí)予以阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀、低分子肝素等治療。完善床旁心臟超聲提示左心功能減退（EF：45%）。遺憾的是，患者在次日突發(fā)心源性猝死，經(jīng)積極搶救無效死亡。

2 討 論

重癥肌無力主要的治療有膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑等，其中乙酰膽堿酯酶抑制劑通過增加突觸間隙的乙酰膽堿起作用，該藥物常見的毒蕈堿副作用包括腹瀉、流涎、腹痛、惡心等。然而，MG 治療中的心血管不良事件非常罕見，據(jù)統(tǒng)計(jì)有5 例抗膽堿酯酶藥物引起重癥肌無力患者心血管副作用的報(bào)道。1990年Yamabe 等人［4］首次提出抗膽堿酯酶藥誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣性心絞痛。2000年Suzuki 等人［5］報(bào)道氯化氨苯溴銨誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣性心絞痛。2005年Comerci 等人［6］報(bào)道吡啶斯的明誘發(fā)醫(yī)源性高膽堿能危象導(dǎo)致血管痙攣性急性心肌梗死。2013年Zis 等人［7］報(bào)道溴吡啶斯的明初始治療期間發(fā)生非冠狀動(dòng)脈心肌梗死的病例，并對(duì)重癥肌無力背景下心肌不良事件的可能原因進(jìn)行討論分析。2020年Niazi等人［8］報(bào)道吡啶斯的明致副腫瘤性重癥肌無力患者出現(xiàn)醫(yī)源性心肌梗死。

冠狀動(dòng)脈血管痙攣（CVS）是心肌缺血的重要機(jī)制，可引起無癥狀心肌缺血、心肌梗死或心源性猝死等情況［9］。內(nèi)皮功能障礙是冠狀動(dòng)脈痙攣的重要機(jī)制，其中乙酰膽堿可通過內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮（NO）引起血管擴(kuò)張，但是根據(jù)相關(guān)報(bào)道，冠狀動(dòng)脈痙攣型心絞痛患者在冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射乙酰膽堿時(shí)，由于其血管收縮效應(yīng)高度敏感可導(dǎo)致冠脈痙攣［10，11］。于是我們推測(cè)，由于溴吡斯的明抑制突觸間隙中的乙酰膽堿酯酶，從而減慢了乙酰膽堿的水解并增加乙酰膽堿與有限乙酰膽堿受體的結(jié)合，這可能增加了冠狀動(dòng)脈對(duì)乙酰膽堿的暴露導(dǎo)致血管痙攣，從而引起心肌梗死、心源性猝死等情況。

總結(jié)，我們報(bào)道1例重癥肌無力老年女性患者繼發(fā)于抗膽堿酯酶治療導(dǎo)致急性心肌梗死并發(fā)心源性猝死的病例。根據(jù)患者發(fā)病后的病史資料對(duì)于急性心肌梗死的診斷明確，結(jié)合該患者既往并無胸痛、胸悶等不適發(fā)作，也無心腦血管病史，也無高血壓、高血糖、吸煙等心血管疾病的高危險(xiǎn)因素，并且排除其他藥物的不良反應(yīng)，我們認(rèn)為是溴吡斯的明所誘發(fā)的醫(yī)源性心肌梗死，其中冠狀動(dòng)脈痙攣是重要的發(fā)病機(jī)制。較為遺憾的是該患者并未完善冠狀動(dòng)脈造影檢查以及尸體解剖。事實(shí)上，這個(gè)臨床案例強(qiáng)調(diào)臨床醫(yī)生對(duì)使用抗膽堿酯酶藥物的MG 患者應(yīng)警惕潛在的心血管事件，尤其是對(duì)于溝通困難的老年癡呆患者，早期識(shí)別臨床體征和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果對(duì)于管理這種醫(yī)療緊急情況以及預(yù)防未來的心血管事件至關(guān)重要。

倫理學(xué)聲明：本研究患者已簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：周麗枝、胡云負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架、起草論文；童理、周禮鑫負(fù)責(zé)資料收集、繪制圖表；周麗枝負(fù)責(zé)論文修改；楊劍文負(fù)責(zé)擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。