免疫信息學與疫苗研發研究進展綜述

周 韋 吳志強

(1.安徽省合肥市及第高考補習學校 安徽合肥 231000)

(2.安徽省蕪湖市教育科學研究所 安徽蕪湖 241001)

接種疫苗極大地減輕了醫療負擔,降低了殘疾率和死亡率,提高了人類的生活質量。 然而,一些新發傳染病和再發傳染病(ERID)的感染源有復雜的生活史和多變的抗原,使個性化疫苗的研發工作困難重重。 此外,由于許多病原體,尤其是那些新型且抗原多變的病原體,它們的基因組已知,但與免疫相關的保護機制仍不清楚,導致ERID 和具有復制生活史的病原體的疫苗開發仍是一個難以完成的任務。

生物信息學的工具可以用于預測新的抗原決定簇,使得疫苗的研發出現了新的模式。 生物信息學因其提取信息和分析數據高效、全面的特點,在免疫學相關研究中變得越來越重要。 例如利用生物信息學只需掃描感興趣的病原體蛋白質序列,就有可能發現疫苗候選的抗原位點。 然而,生物信息學對于免疫學中的一些結構和功能以及免疫過程的分析仍然是極其復雜的。 因此,本研究著重介紹利用免疫信息學的技術分析基因組數據庫中可用于設計疫苗的抗原決定簇的相關內容以及該方法面臨的問題和挑戰。

1 疫苗及其研發

如何誘導疫苗產生特異性免疫一直是免疫學研究中所面臨的巨大挑戰。 目前很多傳統疫苗都是在對疫苗作用機制知之甚少或是一無所知的情況下,僅僅通過經驗獲得的。 免疫信息學的方法可以兼顧到疫苗開發中的許多因素,如病原體抗原的可變性,新發或再發傳染病以及人類遺傳的差異性等。

疫苗的長效性取決于免疫記憶的刺激強度、抗體存在的時間和誘導的記憶細胞的種類。 免疫系統激活過程中的重要步驟是誘導免疫記憶的形成,這種誘導的強度決定了疫苗的效力。 同時,有證據表明能夠引起兩種特異性免疫過程的疫苗免疫效果更優。 盡管B 細胞被認為是疫苗免疫的主要效應器,但反向免疫學和免疫組學的研究證明了T 細胞同樣可以作為免疫效應器,這一免疫靶位點的改變使得疫苗的研究有了更大的進步,從而使疫苗設計能夠更好的聚焦易感人群。

用克隆并表達細胞表面抗原的方法設計的疫苗對于復雜生活史的病原體和易多變的病原體經常會出現免疫效果較差的情況,因而常常需要輔以強效的佐劑,增加疫苗的特異性。 而利用免疫信息學技術篩選病原體的基因組,能夠確定可能的疫苗靶位點,從而制備針對該病原體的疫苗。 綜上,免疫信息學是針對多種抗原病原體的疫苗和個性化疫苗設計的前進方向。

2 免疫信息學和傳染病

免疫信息學通過統計、計算、數學建模以及生物學知識和工具,精準和具體地存儲并分析有關免疫系統及其功能的數據。 為了多樣化地處理數據,免疫信息學使用的工具跨越了生物信息學的各個方面,如數據庫的創建和管理、預測工具的形成和應用等,以便更好地理解人和動物的免疫系統并對抗一些難以預測的病原體。

脊椎動物免疫系統的復雜程度高,病原體和抗原多變,因此需要大量的數據揭示人類免疫系統的具體工作方式。 而計算疫苗學能使得疫苗設計的研究變得更加容易、精準和高效。 為了更好地理解一些復雜的發病機理,相關的電腦建模已經涉及到了各種病毒、細菌、真菌和寄生蟲。 免疫信息學的許多工具可以篩選蛋白質序列并識別MHC 復合物的超型模體及其結合位點,用于抗原決定簇為基礎的疫苗開發。 同時,還有多個數據庫能夠廣泛提供各種免疫學的相關研究成果。 此外,最新的研究成果會被進一步組織并存儲在數據庫中,從而為免疫學的發展提供強有力的支持,搜索這些數據庫能夠激發研究者對于包括癌癥在內的病原體所引起的新發和復發疾病的疫苗研制的熱情。

3 病原體導致的新發或再發傳染病的實例

新發傳染病(EIs)是一種全新的傳染病或本來就存在于人群中但當前卻在人群中迅速傳播的傳染病類型。 再發傳染病是在人類歷史上已經發生過大面積流行,但再次傳播的傳染病類型。 人類行為活動的改變、環境的變化、人畜接觸以及微生物基因的突變等許多因素都會導致疾病的產生和傳播。 在這些因素的共同作用下,病原體在新生境中進化,從而能夠更好地感染宿主并進一步繁殖和傳播。 大多數新發傳染病起源于特定的人群,能夠迅速傳播到另一人群并通過進化上的優勢成為全新的病原菌。 某些微生物病原體則由動物傳到人體,或從一個人群傳播到另一人群。 人類過于接近天然病原庫或病原體的宿主、全球人口的迅速增長以及不佳的預防措施等因素疊加,導致傳染病大爆發。 因此,相關疫苗的研究和開發迫在眉捷。 人類對先天免疫和特異性免疫之間相互作用的了解與免疫信息學的應用以及新發病原體的基因組、蛋白質組以及病原體和免疫系統的相互作用機理的分析,有利于找到控制傳染病在不同人群中的擴散傳播的最優途徑。

4 多變抗原的病原體

抗原變異性指病原體改變其表面蛋白從而規避宿主免疫攻擊的能力。 抗原變異性涉及多種機制,包括表面蛋白構相的變化、表面蛋白抗原的轉變和漂移以及抗原蛋白的任何其他形式的改變。 因此,抗原變異性在微生物病原體逃避宿主的免疫反應和再次感染宿主的過程中起著重要作用。 當病原體改變其表面抗原時,它可以逃避宿主的特異性免疫,從而再次感染宿主。

細菌抗原變異的另一個重要原因是基因漂移,該過程通過質粒的轉移和噬菌體的轉染完成,其影響結果比基因突變更為重要。 能夠成功生存在宿主免疫系統中的病原體,其抗原性和致病性是完全不同的。原先無致病性的生物可經過這些途徑獲得致病性的基因,而一旦發生這種情況,將會產生新的致病菌,并引起新的傳染病爆發。

5 多表位疫苗

免疫信息學在疫苗開發中的應用已向設計多表位疫苗結構的方向發展,而利用這種方法設計的疫苗有望完全解決多變性抗原的病原體所帶來的困擾。傳統方法研發的疫苗包括病原體的幾種蛋白質或整個病原體,會增加不必要的抗原負擔,增加了誘發過敏的風險,而使用多肽疫苗則可以解決這些問題。 多肽疫苗由能夠引起高度特異性免疫反應的短肽制成,通過信息學的技術構建出的短肽具有多個表位抗原位點,具有精確的靶向性。 與單表位和傳統疫苗相比,多表位疫苗具有以下優點:(1) 該疫苗是由目標病原體的多個不同的蛋白質抗原靶位點拼接而成;(2) 疫苗接種者體內的多種T 細胞受體(TCRs)可以很容易地識別出具有多個HLA 表位的疫苗;(3) 易于添加佐劑以提高其免疫原性;(4) 可以激活體液和細胞免疫;(5) 不需要的蛋白質抗原可被排除在外,從而減少引起各種不良反應的可能性。 因此利用這種方法生產出來的新型疫苗可以有效預防大多數的傳染病,甚至可以預防HIV 病毒。

6 個性化疫苗

個性化疫苗是指以最佳的免疫效果為目標的疫苗,其免疫原性最大化,過敏反應以及其他副作用降到最低。 個性化疫苗的關鍵是人類更深入地理解HLA(MHC)系統中T 細胞識別致病性多肽的過程。HLA 分子具有穩定的多態性和被準確檢測的雙重優勢,這些優點完美契合了個性化疫苗的設計。 同時,疫苗組學的發展有力地改進了個性化疫苗開發。 此外,現代分子分析技術的高通量檢測,特別是單核苷酸多態性(SNP)的連鎖不平衡圖譜,在個性化疫苗學和疫苗組學的發展中發揮了重要作用。 研究表明,一些重要免疫相關基因的多態性可導致對同一疫苗產生不同免疫反應。 因此,更新的、更準確的、更廉價的和可重復的測序技術,擴充了基因型-表現型的資料庫,從而避免疫苗產生不良反應,并對免疫反應的過程進行可量化的和可預測性的研究。

7 孕婦疫苗

傳染病對孕婦及其胎兒的影響巨大,2016—2017年寨卡病毒爆發期間有一千多名孕婦疑似感染了這種病毒,且相當多的孕婦處于妊娠的前三個月。 其中,約十分之一的妊娠中胎兒發生流產。 也有一些資料提出,妊娠會惡化疾病的預后,進而導致胎兒流產。 此外,病毒可以通過胎盤屏障,感染未出生的胎兒。 產婦如果能夠接種疫苗,可以極大降低患病率與死亡率,但由于妊娠可以改變母體和胎兒的免疫反應,孕婦通常被排除在疫苗接種試驗之外,且有關懷孕期間接種疫苗安全性的研究非常少。 因此,需要通過研究孕婦及其未出生胎兒的特異性免疫系統的功能和反應,利用免疫信息學的資料和技術設計相關的疫苗。

8 展望

隨著傳染病發病機制中免疫系統的相關研究和生物信息學知識的應用,免疫學研究的新數據呈爆炸式增長,使得免疫信息學能夠更好地闡明免疫系統的作用。 免疫系統的相關知識,可以通過免疫信息學這種廉價且有效的技術來獲取。 實驗室中利用生物信息學的技術和工具,可以減少實驗的次數,增加實驗針對性。 但免疫信息學進行疫苗設計仍存在局限性,免疫信息學依賴于實驗室中產生的原始數據進行分析和預測,其預測的準確性取決于數據的質量和所使用算法的復雜性。