利那洛肽聯合聚乙二醇電解質散在腸道準備中的有效性及安全性meta分析

謝沁松,劉露路,王 玨,鄭 艷,古 賽

(重慶醫科大學附屬第一醫院消化內科,重慶 400016)

隨著消化內鏡技術的快速發展,結腸鏡檢查被廣泛運用于各類腸道疾病的篩查、診斷和治療,高質量的腸道準備是結直腸病變準確診斷的基礎。不充分的腸道準備可導致結腸鏡檢查操作難度增加、病變漏診、檢查不完全及其他并發癥[1-2]。聚乙二醇(PEG)電解質散是目前國內外應用最普遍的一類腸道清潔劑,其是一種容積性瀉劑,對腸道的吸收和分泌功能無明顯影響,不易引起水電解質紊亂[3-4]。目前,國內大多數醫療機構采用《中國消化內鏡診療相關腸道準備指南(2019,上海)》[5]推薦的3 L PEG分次口服腸道準備方案。然而3 L PEG分次口服方案使用的藥物劑量較高,部分患者因無法耐受不良反應而導致腸道準備失敗。利那洛肽是一種選擇性鳥苷酸環化酶-C(GC-C)激動劑,利那洛肽及其活性代謝產物可與小腸上皮細胞表面的 GC-C 受體結合,從而提高細胞內外環磷酸鳥苷(cGMP)水平,細胞內cGMP水平增高可促進腸上皮細胞分泌碳酸氫鹽和氯離子進入腸腔,促使小腸液分泌增多和腸道蠕動加快,從而增加排便頻率;同時細胞外cGMP的增加可降低痛覺神經活性,改善腹痛等癥狀[6-8]。近年來有部分研究將利那洛肽用于腸道準備,發現利那洛肽聯合PEG在達到腸道清潔效果的同時可減少PEG的劑量,且患者的胃腸道不良反應發生率更低[9-10]。本研究通過meta分析利那洛肽聯合PEG在腸道準備中的有效性和安全性,為臨床應用推廣提供依據。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型 已發表的隨機對照試驗(RCT)及隊列研究,文種限制為中文、英文。

1.1.2研究對象 需接受結腸鏡檢查或治療而行腸道準備的患者。

1.1.3干預措施 試驗組為利那洛肽聯合PEG,對照組為單用PEG。

1.1.4結局指標 (1)波士頓腸道準備評分量表(BBPS);(2)腺瘤檢出率(ADR);(3)不良反應發生率(包括惡心、嘔吐、腹脹、腹痛各自的發生率)。

1.1.5排除標準 (1)試驗組和對照組使用相同劑量PEG的研究;(2)結局指標不符合的臨床研究;(3)數據不全的臨床研究、摘要、會議論文;(4)重復發表的文獻。

1.2文獻檢索策略 計算機在線檢索PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、Embase、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、萬方、維普網數據庫建庫起至2023年5月有關利那洛肽聯合PEG作為腸道準備方案的臨床研究。中文檢索詞:“利那洛肽” “令澤舒”“聚乙二醇”“聚乙二醇電解質散”“腸道準備”“腸道清潔”“結腸鏡”等;英文檢索詞:“Linaclotide”“Linzess”“bowel preparation”“polyethylene glycol”“PEG”“colonoscopy”等。

1.3文獻篩選與資料提取 檢索結果通過EndNoteX9軟件進行自動去重,再由2名研究者獨立篩選文獻、提取數據,過程中如有分歧,則由第3位研究者決定是否納入。數據提取內容包括文獻題目、第一作者、發表年份、研究類型、樣本量、干預措施、結局指標等資料。

1.4納入文獻的質量評價 由2名研究者使用 Cochrane偏倚風險工具(用于RCT)和Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表工具(用于非RCT)進行文獻質量評價。

1.5統計學處理 應用RevMan5.4統計軟件進行meta分析。連續型變量采用加權均數差(WMD)為效應分析統計量,二分類變量采用相對危險度(RR)為效應分析統計量,各效應量均提供其95%可信區間(95%CI)。運用χ2檢驗評估各研究間異質性,若各研究間無統計學異質性(I2<50%,P>0.10),采用固定效應模型進行分析;若各研究間存在顯著統計學異質性(I2>50%,P<0.10),則采用隨機效應模型,必要時運用敏感性分析或亞組分析等方法尋找異質性來源。采用漏斗圖評估發表偏倚。

2 結 果

2.1文獻檢索結果與納入研究的基本特征 初檢共獲得相關文獻169篇,根據納入與排除標準,最終納入11篇文獻[10-20],包括10項RCTs,1項回顧性研究;共計2 381例患者,其中試驗組1 193例,對照組1 188例。文獻檢索流程見圖1。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入文獻質量評價結果 11項研究中,10項研究為RCTs[10-16,18-20],其偏倚風險基本特征見圖2、3,1項為回顧性隊列研究[17],NOS評分為7分,可納入meta分析。

圖2 偏倚風險條形圖

圖3 偏倚風險總圖

2.3Meta分析結果

2.3.1BBPS 11項研究報道了BBPS[10-20],有1項研究無法獲取效應量的均值及標準差[12],故有10項研究納入分析。各研究間無統計學異質性(I2=0%,P=0.51),采用固定效應模型進行meta分析,結果顯示,2組患者BBPS比較,差異無統計學意義(MD=-0.02,95%CI-0.10～0.07,P=0.69),見表2。有4項研究報道了便秘人群的BBPS結果[10,13,16,20],各研究間無統計學異質性(I2=0%,P=0.96),2組患者BBPS比較,差異無統計學意義(MD=-0.08,95%CI-0.26～0.10,P=0.38)。見表2。

表2 meta分析結果

2.3.2ADR 4項研究報道了ADR[10-12,14],各研究間無統計學異質性(I2=0%,P=0.80),采用固定效應模型進行meta分析。結果顯示,試驗組患者與對照組患者ADR相比,差異無統計學意義(RR=0.95,95%CI0.78～1.16,P=0.61)。見表2。

2.3.3惡心發生率 7項研究報道了惡心發生率[10-13,17,19-20],各研究間無統計學異質性(I2=0%,P=0.99),采用固定效應模型進行meta分析。結果顯示,試驗組患者惡心發生率顯著低于對照組,差異有統計學意義(RR=0.48,95%CI0.39～0.58,P<0.001)。見表2。

2.3.4腹脹發生率 6項研究報道腹脹發生率[10,12-13,17,19-20],各研究間無統計學異質性(I2=0%,P=0.63),采用固定效應模型進行meta分析。結果顯示,試驗組患者腹脹發生率顯著低于對照組,差異有統計學意義(RR=0.46,95%CI0.33～0.63,P<0.001)。見表2。

2.3.5腹痛發生率 5項研究報道了腹痛發生率[10,12-13,17,20],各研究間無統計學異質性(I2=0%,P=0.57),采用固定效應模型進行meta分析。結果顯示,試驗組患者腹痛發生率顯著低于對照組,差異有統計學意義(RR=0.27,95%CI0.16～0.43,P<0.001)。見表2。

2.3.6嘔吐發生率 7項研究報道了嘔吐發生率[10-13,17,19-20],各研究間有統計學異質性(I2=53%,P=0.05),采用隨機效應模型進行meta分析。結果顯示試驗組患者嘔吐發生率顯著低于對照組,差異有統計學意義(RR=0.32,95%CI0.19～0.52,P<0.001)。見表2。

2.4發表偏倚分析結果 采用漏斗圖評估納入研究的BBPS是否存在發表偏倚,結果顯示漏斗圖左右基本對稱,見圖4。

圖4 BBPS漏斗圖

3 討 論

近年來,為了提高腸道準備質量和減少不良反應的發生,國內外開展了許多關于腸道準備改良方案的臨床研究。SADEGHI等[21]在2 L PEG基礎上加用中草藥瀉劑番瀉葉,證實腸道準備效果與傳統高容量4 L PEG方案類似。REPICI等[22]研究顯示,1 L PEG 聯用抗壞血酸在腸道準備清潔度方面不劣于4 L PEG,且患者依從性更好。還有一些研究在低容量的PEG基礎上聯用檸檬酸鹽、乳果糖、蓖麻油等藥物也可達到高質量的腸道準備效果[23-26]。利那洛肽具有促腸道分泌和內臟鎮痛的作用,被用于治療成人慢性特發性便秘和便秘型腸易激綜合征(IBS-C)[27]。近年來有不少研究表明,利那洛肽聯用減量PEG可以達到單用常規劑量PEG相同的腸道準備效果,但在是否可以減少不良反應方面存在爭議[12,14]。因此,應用循證醫學的方法進一步證實利那洛肽聯合PEG用于腸道準備的有效性并分析其不良反應發生情況。

本研究采用meta分析方法系統地評估了利那洛肽聯合減量PEG與單獨使用 PEG 相比的腸道準備效果。對2組患者BBPS進行meta分析,各研究之間無明顯異質性,納入原始文獻無明顯發表偏倚,利那洛肽聯合減量PEG組的腸道準備質量與對照組相當,表明在腸道準備中聯用利那洛肽可以減少PEG的用量,2種方案在腸道清潔度方面無明顯差異。根據《結腸鏡檢查腸道準備專家共識意見(2023,廣州)》[2],對于存在腸道準備不充分危險因素的患者,推薦3 L或4 L PEG分次劑量方案,腸道準備不充分的危險因素主要包括慢性便秘、肥胖、高齡、伴有其他疾病(糖尿病、帕金森)、應用三環類抗抑郁藥物或麻醉劑等。本研究納入文獻中有4篇報道了慢性便秘患者的BBPS,2組便秘患者BBPS比較,差異無統計學意義(P>0.05),表明對于慢性便秘患者,利那洛肽聯合較低劑量PEG(2 L)作為腸道準備方案可以達到單獨使用較高劑量PEG(3～4 L)相似的腸道清潔效果。ADR是評估結直腸鏡檢查質量的重要指標,有4篇文獻報道了2組患者ADR,結果顯示試驗組與對照組的ADR無顯著差異,即在ADR方面,減少PEG用量的基礎上加用利那洛肽與單用PEG組相當。

胃腸道癥狀是PEG最常見的不良反應,本研究分別對2組患者腹痛、惡心、腹脹、嘔吐發生率進行meta分析,結果顯示試驗組腹痛發生率顯著低于對照組,分析腹痛發生率的降低可能與利那洛肽有關。既往有研究報道,在內臟高敏狀態的嚙齒動物模型中,利那洛肽能減輕腸道疼痛,推測細胞外cGMP可通過調節傳入纖維的活性來介導內臟鎮痛[28-29]。YANG等[30]一項研究納入839例IBS-C患者,探討了利那洛肽治療IBS-C的有效性及安全性,結果顯示利那洛肽組治療12周后有60%的患者腹痛、腹部不適癥狀明顯緩解,而安慰劑組為48.8%,差異有統計學意義(P<0.05)。此外,本研究結果顯示,試驗組惡心、腹脹、嘔吐發生率也同樣顯著低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),推測不良反應發生率的降低可能與PEG液體總量的減少有關,這需要進一步的研究去證實。

綜上所述,利那洛肽聯合PEG作為腸道準備方案不僅可減少PEG的用量,還可降低多種常見不良反應的發生率,但對于利那洛肽的使用劑量及服藥時間還需要更多的RCT去探究。本研究納入的部分文獻隨機分配方案不明確,無分配隱藏機制,難以確定隨機化的質量和真實性;各研究用藥劑量的不同和其他不可控的混雜因素也會造成數據結果的對比差異,故本研究所得結論尚需更多高質量RCT研究進一步驗證。