中醫藥抗腎小管病變防治新型冠狀病毒感染相關腎病近況*

李 娜 雷根平 王 婷 董 盛

（1.陜西中醫藥大學，陜西咸陽 712046；2.陜西中醫藥大學附屬醫院，陜西咸陽 712000）

隨著新型冠狀病毒（SARS-COV-2）的不斷變異，其病死率較前已顯著降低，但仍存在傳染性強、傳播速度快、無癥狀或輕癥感染者比例高等現象［1］。感染SARS-COV-2 后雖以呼吸道癥狀為主要表現，但因腎臟近端小管高表達ACE2，使得腎臟成為最常受累的肺外器官之一［2］。當SARS-COV-2進入機體會靶向損傷高表達ACE2的腎小管，導致SARS-COV-2感染相關腎病（COVAN）。SARS-COV-2 感染后，其病理表現主要以急性腎小管損傷為主［3］，影像學表現為腎實質密度降低，提示腎臟存在炎癥和水腫［4］，臨床表現為血尿、蛋白尿、少尿及血肌酐、血尿素氮的升高［5］，可出現急性腎損傷（AKI）或AKI向慢性腎臟病（CKD）進展的現象，且腎臟損傷的嚴重程度與患者不良預后密切相關。

COVAN 最受關注的是AKI。研究發現在所有SARS-COV-2 感染的病例中AKI 的發病率約為0.5%～7%，而在重癥患者中約為2.9%～23%［6-7］。SARSCOV-2感染相關AKI的發病率與疾病的嚴重程度呈正相關，是感染SARS-COV-2 患者死亡的獨立危險因素之一，高齡、合并CKD 等基礎疾病則是誘導COVID-19相關AKI 發生的高危因素［5，8］。其中，高齡人群是SARS-COV-2 感染后并發AKI 的主要人群［9］，慢性基礎疾病者感染新型冠狀病毒后發生AKI的概率是無基礎疾病者的42.2 倍［10］。COVAN 應該重視的是AKI 向CKD 的轉歸。一項納入了9 657 例SARS-COV-2 感染患者的回顧性隊列研究發現，存活并出院的合并AKI的SARS-COV-2感染患者中有30.6%仍需要接受腎臟替代治療（RRT）［11］。COVAN 值得注意的是無癥狀或輕癥患者腎臟的損傷。一項通過對89 216例無需住院或無AKI 的輕癥患者與1 637 467 例非感染患者的對照研究發現［12］，SARS-COV-2 感染后腎損傷的風險較較康人群風險增大。這也證實了SARS-COV-2 感染后會導致腎功能的長期惡化，且獨立于AKI，導致患者發生CKD的風險增加。

SARS-COV-2的感染可致高齡、免疫力低下、合并慢性基礎病人群的腎小管發生病變，誘發AKI；更甚者會導致病情進一步惡化，進展為CKD 甚至危及生命。因此，以腎小管為靶點防治COVAN具有重要意義。本文基于腎小管病變在COVAN 的重要作用，就SARSCOV-2 靶向損傷腎小管的機制及中醫藥以ACE2 受體為靶點防治腎小管損傷進行綜述，以期為COVAN的發生、發展提供新的防治思路。

1 SARS-COV-2感染后腎小管損傷機制

大量感染SARS-COV-2 的患者在腎功能正常的情況下，可存在腎小管功能障礙，腎臟病理表現為腎小管損傷［13］。而COVAN 與急性腎小管損傷也密切相關，且急性腎小管損傷是感染SARS-COV-2 后伴發AKI患者最常見的病理表現。在SARS-COV-2感染的病程中，腎小管損傷病理表現為彌漫性、急性損傷，伴有管腔刷狀邊緣脫落、空泡變性和白細胞浸潤［14］。SARS-COV-2感染后腎小管損傷的機制具體如下。

1.1 病毒直接攻擊腎小管 SARS-COV-2 與血管緊張素轉化酶（ACE）2 具有高親和力，可通過S 蛋白靶向性損傷表達ACE2 的器官［15］。ACE2 受體廣泛表達于肺臟、心臟、胃腸道、腎臟等組織［16］，但腎臟的表達是肺組織的100 倍［2］，且ACE2 在近端腎小管細胞刷狀緣高表達，在足細胞表達較少，在腎小球內皮細胞和系膜細胞中不表達［17-18］。有研究團隊通過對SARS-COV-2 感染相關AKI 患者的臨床回顧性分析及死亡患者的腎臟組織病理學檢查發現：SARS-COV-2 感染死亡患者腎組織原位雜交檢測顯示，所有腎組織均為陽性表達，且病毒RNA 在腎小管中積累；免疫組織化學顯示小管中有核衣殼和刺突蛋白沉積，免疫熒光雙染色顯示兩種抗原僅限于ACE2 陽性的腎小管，而腎小球中不存在，這些證據充分表明了SARS-COV-2 可以直接感染人腎小管從而導致AKI［3］。

1.2 ACE2 表達失衡介導腎小管損傷 一方面，SARS-CoV-2通過ACE2受體進入宿主細胞，不僅可以靶向損傷腎小管，還可以導致膜結合ACE2 水平下調，使血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）無法轉化為血管緊張素（1-7）［Ang（1-7）］，大量堆積在體內，加速腎小管損傷和間質纖維化，進而對腎臟組織造成損傷［19-20］。另一方面，SARS-COV-2更容易攻擊合并高血壓病、心血管疾病、慢性腎臟病、糖尿病等基礎疾病的SARS-COV-2感染患者的腎小管，因為此類患者常常會服用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）等RAS 抑制劑，ACEI/ARB 主要通過作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）中血管緊張素轉換酶（ACE）以及ACE2 兩條途徑發揮作用。在ACE2途徑中，ACEI 或ARB 能上調ACE2 的表達，會導致SARS-COV-2 靶向攻擊ACE2 高表達的腎小管，使SARS-COV-2感染患者腎損傷的發病率增加［21］。

1.3 免疫失調介導腎小管損傷 患者感染SARSCOV-2 后會出現一系列異常的免疫反應，活化更多的免疫細胞，導致免疫失衡。Diao等在感染SARS-COV-2 死亡患者的尸檢中發現腎臟中有大量白細胞浸潤，進一步行免疫組化檢測發現CD68+巨噬細胞、CD4+T細胞、CD8+T 細胞、CD56+自然殺傷細胞浸潤不同程度地存在于腎小管間質中，說明SARS-COV-2 感染后大量免疫細胞募集浸潤導致腎小管損傷；同時也明顯觀察到膜攻擊復合物C5b-9 沉積于腎小管中，而C5b-9在正常腎臟組織中表達缺失，說明SARS-COV-2 感染后會誘導C5b-9 在腎小管的沉積，進而導致腎小管壞死［3］。與此同時，腎小管上皮細胞作為免疫感應的反應者率先感知腎小管損傷，使機體的免疫系統從“自我保護”狀態演變為“過度保護”狀態，加重腎臟的損傷，導致AKI或者AKI向CKD進展［22］。

綜上所述，當機體感染SARS-COV-2 后，腎小管損傷不僅是AKI 的病理表現形式，更是導致AKI 慢性進展的重要推動者，在AKI 向CKD 轉變進程中發揮重要作用。可見，如何在SARS-COV-2 感染進程中有效防治腎小管損傷，對于腎臟的急性損傷及遠期預后都具有極大的現實意義。

2 中醫對SARS-COV-2感染相關腎病的認識

SARS-COV-2 感染屬于中醫“溫病”“瘟疫”范疇，具有強烈的傳染性和流行性，正如清代吳鞠通在《溫病條辨》中所講“疫者，癘氣流行，多兼穢濁”。疫戾之氣多從口鼻而入，必先傷肺，出現發熱、咳嗽等肺系癥狀。但中醫學認為“肺腎同源”，肺腎通過經絡循行及五行生克，使兩臟不僅在生理功能上聯系密切，在病理表現上也相互影響。正如《類證治裁》所云“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽相交，呼吸乃和”。當代學者基于古代醫家的經驗，結合SARSCOV-2 感染賦予了“肺腎同源”新的內涵。孔光一等［23］提出三焦膜原是肺、腎兩臟以及五臟六腑功能相關的中間通道，其包括呼吸膜和腎膜，與一身氣機、營血循行、感邪伏藏等密切相關。通過三焦膜系，肺腎疾病會相互影響，導致一系列的病機演變。董斐等［24］基于前人的理論研究提出“肺-三焦膜原-腎”理論模型，結合吳又可在《溫疫論》中主要學術思想“邪伏膜原”，認為疫戾侵入人體，邪氣伏留于膜原，則發病初始即表現為肺腎同損。以上觀點充分證明感染SARS-COV-2后會導致“肺腎同損”。

肺腎在生理、病理上聯系緊密，對于肺腎同病患者常采用“金水相生”治法，《醫醫偶錄》云“肺氣之衰旺，全恃腎水充足，不使虛火煉金，則長保清寧之體”。可見，對于感染SARS-COV-2 患者而言，在改善患者肺系癥狀的同時，能保護腎臟免受疫戾之氣所傷，是最佳的治療策略。正如《素問·四氣調神大論》所云“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也。夫病已成而后藥之，亂已成而后治之，譬猶渴而穿井，斗而鑄錐，不亦晚乎”。

3 “三藥三方”作用于腎小管改善腎損傷概況

中醫藥深度介入SARS-COV-2 感染的防治中，始終堅持“中西醫并重、中西醫結合、中西藥并用”，體現了“未病先防、既病防變、瘥后防復”的中醫藥防治特色。其中，“三藥三方”是眾多專家篩選，由中醫藥管理局推出的能有效防治SARS-COV-2 感染的中藥復方。“三藥”即金花清感顆粒、連花清瘟顆粒和膠囊、血必凈注射液，這3 種藥物都是前期經過審批的已經上市的中成藥制劑；“三方”是清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方3 個方劑，是通過臨床觀察和總結出來的療效顯著的方劑。大量研究證實，“三藥三方”不僅可以通過調節機體免疫，提升患者抗病毒的能力，阻斷病程進展，改善臨床預后；復方中的主要有效成分還可以靶向ACE2，阻斷病毒S 蛋白與ACE2 受體間的相互作用，防止病毒入侵腎小管等靶器官，保護腎臟免受損傷。

3.1 清肺排毒湯 清肺排毒湯由麻杏石甘湯、射干麻黃湯、小柴胡湯和五苓散4 個中醫經典方化裁而來，具有清肺排毒、宣通氣機、健運化濕之效。該方安全可靠［25］，總有效率可達90%以上［26］，適用于輕型、中型、重型、危重型新型冠狀病毒感染患者，在危重型患者救治中可結合患者實際情況合理使用［27］。體外研究發現，清肺排毒湯在病情早期階段即可抑制病毒復制、吸附，阻礙其進入靶細胞，發揮抗病毒作用［28］。網絡藥理學研究證實，清肺排毒湯不僅可以靶向病毒入侵機體ACE2蛋白，起到抗病毒作用，而且還可以通過多成分調控腎素-血管緊張素系統信號通路，干預感染SARS-COV-2后的病變過程［29-31］。

3.2 連花清瘟膠囊 連花清瘟方由《溫病條辨》中的銀翹散和《傷寒論》中的麻杏石甘湯化裁而來，由麻黃、連翹、薄荷、貫眾、板藍根、魚腥草、藿香、大黃、紅景天、生石膏組成，具有清瘟解毒、宣肺泄熱之效。相關回顧性研究發現，連花清瘟膠囊聯合西藥治療SARS-COV-2 感染患者不良反應少、耐受性好，可加速病毒清除，進而改善患者臨床癥狀，縮短住院時間［32-34］。Chen等［35］采用ACE2 生物色譜法，發現連花清瘟中多種成分可靶向ACE2并有較高的抑制作用，可影響ACE2與S蛋白之間的結合進而抑制SARS-CoV-2的靶向損傷，阻斷病毒入侵。網絡藥理學證實［36-38］，連花清瘟膠囊通過多靶點、多成分作用于SARS-COV-2，阻斷病毒S蛋白與ACE2 受體間的相互作用，起到有效的抗病毒作用；也可以通過靶向ACE2，干預腎素-血管緊張素系統，減輕SARS-COV-2感染患者的臨床癥狀。

3.3 金花清感顆粒 金花清感顆粒是銀翹散和麻杏石甘湯的化裁方，由金銀花、石膏、蜜麻黃、知母、連翹、苦杏仁、黃芩、牛蒡子、薄荷、青蒿、浙貝母和甘草組成，具有疏風宣肺、清熱解毒之效。李國勤［39］等通過多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的臨床研究，證實了金花清感顆粒可安全、有效地治療流行性感冒風熱犯肺證，且臨床推薦劑量為療效較優劑量。網絡藥理學發現［40-42］，金花清感顆粒與ACE2 親和作用較好，可直接作用于靶器官，通過多種生物途徑及通路，提高機體免疫力，通過ACE2 受體阻斷功效，截斷病毒入侵途徑。SARS-CoV-2 從感染到致病涉及病毒與靶細胞ACE2的結合、侵入靶細胞、病毒RNA 的復制和病毒封裝四個關鍵關鍵環節。彭文潘等［43］通過網絡藥理學發現金花清感顆粒主要有效成分對以上所有關鍵環節的靶點都有較高的結合能，說明該方可有效阻止病毒入侵與復制，保護靶器官免受病毒攻擊。

3.4 宣肺敗毒方 宣肺敗毒方（新冠2號方）由麻杏石甘湯、麻杏薏甘湯、千金葦莖湯和葶藶大棗瀉肺湯化裁而成，適用于濕毒郁肺證濕邪偏盛者。宣肺敗毒方在減輕SARS-COV-2 感染患者臨床癥狀、抵抗病毒、縮短病程等方面有突出表現，國家藥品監督管理局于2021 年3 月批準該藥上市［44］。宣肺敗毒湯的重要靶標主要富集于病毒感染相關通路，可調控病毒感染過程，對抗病毒入侵靶器官［45］。王漢等［46］借助中藥系統藥理學分析平臺也證實了宣肺敗毒方可與ACE2 受體結合，有效抑制病毒入侵及復制。方中馬鞭草的分子對接結果表明，其活性成分雙氫輪葉十齒草堿與SARS-CoV-2-ACE2 結合能為-23.87 kJ/moL，小于目前臨床推薦的化學藥結合能最低的瑞德西韋，證實其與ACE2 有較好的親和力，可與病毒競爭性結合ACE2 受體，從而發揮防治SARS-COV-2 感染相關AKI 的作用［47］。

3.5 化濕敗毒方 化濕敗毒方是國家首批中醫醫療團隊在金銀潭醫院及東西湖方艙醫院“邊救治，邊總結”的過程中逐步形成的，由生麻黃、杏仁、生石膏、甘草、藿香、厚樸、蒼術、草果、法半夏、茯苓、生大黃、生黃芪、葶藶子、赤芍14 味藥組成。黃璐琦院士指出［48］化濕敗毒方能有效改善患者癥狀、提高核酸轉陰率，且具有抗病毒作用。網絡藥理學研究顯示，化濕敗毒方中14 種有效成分可與ACE2 結合，其中甘草酚結合能最低，構象最穩定，可有效阻斷病毒結合位點，抑制病毒復制，起到保護靶器官的作用。研究發現［49-50］，化濕敗毒方中槲皮素、木樨草素、山柰酚有效成分與ACE2的結合能與洛匹那韋、瑞德西韋等抗病毒藥相近，且相關體外研究實驗已證實瑞德西韋可有效阻斷SARSCOV-2 感染靶器官，可見化濕敗毒方通過多成分作用于ACE2靶點，起到抗病毒的治療效果。

3.6 血必凈注射液 血必凈注射液是《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》中推薦治療重型和危重型患者的中成藥，由紅花、赤芍、川芎、丹參和當歸組成，具有化瘀通脈、潰散毒邪、菌毒并治之效［27］。臨床研究證實［51］，血必凈注射液可縮短患者ICU住院時間，減少醫療費用，降低死亡率，對于膿毒癥急性腎損傷療效顯著。通過動物實驗發現［52］，早期應用血必凈注射液可以減少腎小管細胞在急性腎損傷中的凋亡，改善病理學改變，對腎小管起到一定的保護作用。網絡藥理學分子對接證實［53-55］，血必凈注射液中主要有效成分可與ACE2 結合，且結合自由能與洛匹那韋、利托那韋等化學藥比較接近，但優于利巴韋林、阿比多爾和氯喹，說明血必凈注射液能通過與宿主細胞ACE2 結合，改善機體免疫力，抵抗病毒侵襲，阻斷SARS-COV-2的傳播。

綜上所述，“三藥三方”在提高免疫力、改善呼吸系統癥狀、縮短病程、提高治愈率的同時，可以與SARSCOV-2 競爭ACE2 受體，有效阻止病毒入侵，截斷病情進展，使ACE2 高表達的腎小管免受SARS-COV-2 攻擊，進而起到保護腎小管的作用，可有效防治COVAN的發生、發展，改善患者腎臟的預后與遠期轉歸。“三藥三方”的應用切實降低了免疫力低下、高齡、合并基礎疾病人群在感染新型冠狀病毒后腎損傷的發病率，在COVAN的防治中發揮著重要的作用。

4 討 論

現代醫學對于COVAN的治療采取一般治療、抗病毒療法、腎臟和其他支持治療等方法，在臨床診治中要求做到規范化的AKI 集束化防治即5R 原則［56］，包括：風險篩查、早期識別、及時處理、腎臟替代治療及腎臟康復，進而減少輕癥轉危重癥的發生率，降低死亡率。西醫的治療在SARS-COV-2 感染的治療中起到了舉足輕重的作用，但目前尚無特效藥物，且相關治療不良反應多、價格昂貴。因此，尋找有效、便廉的方法防治COVAN迫在眉睫。

中醫基于“望、聞、問、切”四診合參的特點，可以見微知著，在醫療儀器設備無法檢測到變化的時候，就可以預判疾病的傳變，在疾病早期就對潛在的致病因素進行干預治療，防止傳變惡化。如《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證第一》所云“適中經絡，未流傳臟腑，即醫治之”。在SARS-COV-2 進入機體導致疾病傳變的過程中，防止病毒入侵腎小管是防止COVAN發生的關鍵環節，也是防止AKI 向CKD 進展的重要環節。中藥通過多成分、多通路作用于腎小管ACE2 靶點，調節機體免疫，阻止病毒靶向損傷腎小管，對于高齡、免疫力低下、合并基礎疾病人群的腎小管起到保護作用。在病程進展過程中，可有效截斷病毒入侵途徑，保護受損的腎小管，減輕腎臟損傷，進而縮短病程、提高治愈率、改善腎臟預后。SARS-COV-2對腎小管的靶向損傷不容忽視，在臨床診療實踐中，我們只有做到精準掌握疾病傳變規律，方可及時、有效地截斷病程進展，起到“未病先防、既病防變、瘥后防復”的作用，發揮中醫藥在傳染性疾病防治中的獨特優勢。

通過防止SARS-COV-2 對腎小管的靶向損傷進而預防COVAN 的發生、發展，充分體現了中醫“治未病”的思想，也說明了“治未病”的思想應始終貫穿疫情防治的各個階段，這對于感染性疾病的防治極具現實意義。但本文關于中醫藥通過防止SARS-COV-2 靶向損傷腎小管預防COVAN 的發生尚處于理論認識階段，臨床和藥理作用途徑及機制還有待大規模的隨機對照試驗提供更有力的臨床證據。