卡利拉嗪關鍵中間體1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的合成*

寧兆倫，黃湘川，魏庚輝

(成都福柯斯醫藥技術有限公司，四川 成都 610094)

精神分裂癥是一種慢性致殘疾病，該病能導致患者無法正常工作和生活，而且復發率和致殘率較高，給患者、家屬和社會造成了沉重的負擔。隨著現代社會生活和工作壓力的增加，世界各國的精神分裂癥的發病率呈現快速增長趨勢[1]。目前第二代抗精神病藥是治療精神病的一線藥物，包括齊哌西酮、利培酮、氨磺必利、奧氮平、氯氮平、阿立哌唑等。但是，這些藥物都有較多的不良反應，如靜坐不能、急性肌張力障礙、類帕金森反應、體重增加、血脂異常、遲發性運動障礙、高血糖和惡化心血管疾病等[2]。

卡利拉嗪(Cariprazine，商品名為Vraylar)是由Forest Laboratories開發的第三代抗精神病藥物，于2015年9月經美國食品和藥品管理局(FDA)批準上市，用于雙相Ⅰ型情感障礙和精神分裂癥的治療[3]。卡利拉嗪與其他同類藥物相比較，主要優勢是不良反應發生率低，較輕的陰性癥狀和減少遲發性運動障礙危險等優點。該藥的問世，為精神分裂癥患者帶來更好的治療選擇[4]。憑借其優異的臨床數據，卡利拉嗪上市六年以來，銷量已突破14億美元，遠遠超過其它相似靶點和適應癥的藥物銷量。

到目前為止，文獻報道的合成1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的方法主要有兩個。方法一是以鄰二氯苯為原料，經硝化，環原硝基，再與雙(2-氯乙基)氨鹽酸鹽發生雙取代反應得到[5-7]。該方案雖然步驟簡短，但是第一步硝化是高危反應，車間生產會有很大的安全風險，該工藝不適合產業化。……