阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與深靜脈血栓形成的相關性

瞿道群 張鳳蕊 吳國飄 平芬

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是一種以睡眠中上呼吸道反復出現部分或完全性阻塞,導致以慢性間歇性低氧血癥和高碳酸血癥為特征的慢性睡眠呼吸紊亂性疾病[1]。OSAHS的全球患病率為2%～7%,其患病率與肥胖、高血壓和血脂異常等獨立相關[2-3]。靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)是一種常見的嚴重血栓性疾病,包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism,PE)[4]。VTE的發病率約為1.2～1.4/1000人年,30 d死亡率可高達10%[5]。近些年來大量臨床研究發現,OSAHS是多種心血管系統疾病的獨立危險因素,與DVT存在相關性[6-7]。本文就OSAHS與DVT在流行病學、病理生理學、治療措施等方面的共同點進行綜述,以期為OSAHS合并DVT的早期預防與控制提供理論依據。

1 OSAHS

OSAHS的常見癥狀有白天過度嗜睡、大聲打鼾、睡眠中反復覺醒及早晨頭痛等[8]。多導睡眠監測(PSG)是目前診斷OSAHS的金標準[9],即在夜間7 h睡眠中,反復發作呼吸暫停及低通氣≥30次或睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)≥5次/h即可確診為OSAHS。目前研究認為,該疾病的易感因素有年齡、性別、肥胖、家族史及遺傳易感性、顱面異常、吸煙和飲酒等[10-11]。無創持續正壓通氣治療(CPAP)是目前治療OSAHS的金標準[12]。

2 DVT

DVT為靜脈循環中形成血栓,其臨床表現無特異性,當累及下肢時表現為局部的血管變硬、腫脹疼痛等,累及肺部可引起PE,表現為呼吸困難、胸痛、咯血,嚴重者導致心肺衰竭甚至死亡[4, 13]。靜脈造影是診斷DVT的金標準,加壓靜脈超聲成像(CUS)是診斷DVT的首選成像方式[14]。導致DVT的危險因素可分為兩大類:遺傳因素(抗凝血酶缺乏、凝血因子Ⅻ缺乏等)和獲得性因素(高齡、肥胖、創傷、吸煙、骨折、惡性腫瘤等)[15]。DVT的發展與年齡、性別和肥胖具有高相關性,有日常生活活動功能障礙的老年人血栓形成的風險更大[16-17]。目前,DVT的治療主要包括抗凝、溶栓及介入治療等[18]。

3 OSAHS與DVT

3.1 流行病學 肥胖、年齡增長和久坐的生活方式是兩種疾病的共同危險因素[10, 15]。近年來大量研究發現,未經治療的OSAHS是VTE發病率和死亡率高的一個重要危險因素[18]。急性PE病人罹患中度至重度OSAHS的風險比無PE病人高2～4倍,發生重度OSAHS的風險高達26倍[19]。一項以全國人群為基礎開展的隊列研究發現,OSAHS病人表現出更高的繼發DVT和PE的風險,OSAHS組的DVT和PE風險分別是無OSAHS組的3.50倍和3.97倍[20]。Genuardi等[21]研究發現,AHI每增加10次/h,VTE風險增加4%;此外,夜間低氧血癥也與VTE獨立相關,與沒有夜間低氧血癥的病人相比,睡眠時間>50%且氧合血紅蛋白飽和度<90%的病人VTE風險增加48%。

3.2 臨床表現與診斷 OSAHS合并DVT的臨床表現無特異性[7]。盡管PSG和靜脈造影分別是診斷OSAHS和DVT的金標準,但上述方法價格昂貴且病人依從性低[9, 14],因此推薦使用評估問卷進行初步篩查。柏林問卷(BQ)、STOP-BANG問卷(SBQ)、STOP問卷(STOP)、Epworth嗜睡量表(ESS)等篩查工具被廣泛用于OSAHS的診斷,其中SBQ問卷結果較為可靠,靈敏度更高,還可以對OSAHS的嚴重程度進行良好的預測和分層[22-23]。目前針對疑似DVT-PE病人的評估主要有Wells評分、Geneva評分及改良Geneva評分3種。其中Wells評分的特異性較高,被美國內科醫師學會推薦作為預測DVT-PE的評估方法[24]。有學者發現,Wells評分+D-二聚體聯合檢測對DVT-PE的預測價值更高,而在診斷為嚴重OSAHS的病例中,D-二聚體陽性率較其他組人群增加約2.3倍[25-26]。然而,目前關于OSAHS與DVT的診斷方法及評估問卷的研究較為缺乏,未來仍需更多相關研究。

3.3 病理生理 OSAHS與DVT的共同機制尚不十分明確,Rudolf Virchow在1856年首次描述了導致靜脈血栓形成的因素:(1)靜脈淤滯;(2)血管內皮損傷;(3)血液高凝[27]。而大量研究證實,OSAHS提供了DVT的所有必要條件。

3.3.1 靜脈淤滯:DVT和OSAHS共同的風險因素有年齡、肥胖和缺乏運動等,盡管證據有限,但越來越多的證據表明,OSAHS是DVT的一個風險因素[10, 25]。研究表明,超過80%的OSAHS病人超重(BMI為25～29),超過60%的病人肥胖(BMI≥30),肥胖病人易發生靜脈淤滯,這是DVT的觸發因素[28]。一項病例對照研究發現,OSAHS病人血液流變學各指標及平均動脈壓高于健康者,且隨著病情加重逐漸增高,重度OSAHS病人射血分數明顯降低,表明OSAHS病人血液黏度明顯增高,且與病情嚴重程度相關[29]。此外,OSAHS病人形成的缺氧狀態會導致體內促紅細胞生成素、膽固醇及甘油三酯生成增加,使RBC變形能力下降、黏附活性增強,RBC容易聚集,導致血液黏稠度增加[30]。

3.3.2 血管內皮損傷:OSAHS能引起血管損傷,可能與間歇性缺氧、胸膜內壓力變化及微覺醒有關。慢性間歇性缺氧導致氧化應激增加、一氧化氮生成失衡和內皮細胞損傷,反復覺醒引起交感神經活性增加,胸膜內壓力變化增加心臟和胸腔內血管的機械壓力[31-33]。氧化應激即活性氧(ROS)過度產生或消除減少,參與了靜脈血栓形成的所有主要過程[34]。研究表明,ROS水平升高影響紅細胞膜的結構和功能,導致膜完整性喪失,變形能力下降,不但誘導血小板活化,還能導致炎癥和內皮功能障礙等一系列不良后果。慢性或長期產生ROS可打開內皮細胞連接,允許炎癥細胞遷移到組織實質,引起組織炎性損傷[35]。

3.3.3 血液高凝:DVT形成于靜脈瓣膜附近,由于氧化應激在血栓形成中具有直接作用,導致正常血流被干擾,在該區域產生一定程度的缺氧,導致內皮細胞激活,隨后形成凝血和血栓[36]。而OSAHS導致的慢性間歇性缺氧也會觸發炎癥因子(CRP、IL-6、TNF-α等)及凝血指標[平均血小板體積(MPV)、紅細胞分布寬度(RDW)、血小板分布寬度(PDW)、血小板壓積(HCT)、RBC等]水平升高,改變血液的微環境,導致血液凝固性增加[12, 37]。此外,OSAHS病人反復缺氧-復氧會刺激全身炎癥通路,進一步誘導內皮功能障礙、增加血液凝固性、促進單核細胞和巨噬細胞的激活,刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統,導致凝血異常[38]。

3.4 治療與預后 OSAHS合并DVT的治療應強調多方面綜合治療,如CPAP和氧療,糾正其共同的高危因素(如戒煙、控制體質量)及有效的抗凝治療。抗凝治療是預防和治療DVT的基礎[17]。研究發現,患有OSAHS的PE病人需要更高劑量的華法林來實現抗凝治療,且停用抗凝后,合并OSAHS的PE病人復發率更高[39-40]。短期和中期CPAP治療不但對OSAHS合并DVT病人的血管功能和促炎環境有積極作用,還可改善病人的凝血活性、血小板功能和纖溶系統[18, 33]。李麗珍等[41]研究發現,與單純氧療、抗凝等常規治療相比,加用CPAP的聯合治療方案能顯著減少OSAHS合并PE病人睡眠呼吸暫停和低通氣次數,臨床效果更好。然而,一項大隊列研究納入6450例接受CPAP治療的OSAHS病人進行為期5年的隨訪分析,結果顯示,僅有46%的病人完全適應CPAP治療,CPAP治療依從性較差的預測因素可能包括較低的社會經濟地位和較輕的OSAHS[42]。

一項大規模的前瞻性隊列研究納入4153例PE病人,結果顯示,與無OSAHS的急性PE病人相比,急性PE合并OSAHS病人的30 d累計PE相關死亡率顯著升高,先前存在的OSAHS可預測PE病人90 d和1年的死亡風險[43]。一項非隨機對照研究對120例PE病人隨訪5～8年,結果顯示,沒有CPAP治療或CPAP治療依從性差的OSAHS病人比非OSAHS受試者或CPAP治療依從性好的OSAHS病人的PE復發風險更高[40]。然而,Trzepizur等[44]研究發現,CPAP治療對VTE的發生率無顯著影響,氧飽和度為90%是OSAHS病人發生VTE的獨立預測因子,夜間缺氧越嚴重的病人更容易發生VTE。目前仍缺乏評估OSAHS治療[CPAP、擴大口服抗凝劑和(或)減重]是否能降低DVT發病率、復發率和死亡率的隨機對照試驗[18],因此OSAHS合并DVT治療的預后仍未可知。

4 小結與展望

OSAHS與DVT密切相關,二者互為因果。抗凝聯合CPAP治療能改善OSAHS病人的缺氧狀態和內皮功能,減少血栓形成及復發風險,但病人CPAP治療依從性較低且預后尚不明確,未來仍需尋求更簡單且高效的治療方法。另外,目前的研究主要集中在OSAHS對血栓栓塞的單向影響方面,未能完全闡明兩者的發病機制以及治療的預后情況,未來仍需通過更多大樣本、前瞻性的臨床研究進一步明確兩者的相關機制及臨床預后,為臨床醫生早期預防與控制DVT提供參考依據。