血清NLR、CA19-9、LDH聯合檢測對老年晚期膽道系統惡性腫瘤病人預后的預測價值

邱天竹 許有濤 李曉林 張皓

膽道系統惡性腫瘤(biliary tract cancers,BTC)主要包括肝外膽管癌、肝內膽管癌、肝門部膽管癌以及膽囊癌。膽道腫瘤病人通常預后不良,膽管癌的5年生存率為10%,膽囊癌的5年生存率低于5%[1-2]。盡管手術切除是治療早期膽道腫瘤的唯一機會,但大多數病人在第一次診斷時已為晚期,喪失手術機會,或在手術后迅速出現復發轉移,因此治療手段多為系統性治療。臨床中,BTC常發生于高齡老年人,而老年人難以耐受高強度的系統性治療,因此,如何預測老年BTC病人的預后,并根據其預后指標制定合理的治療策略,是目前臨床重點關注的問題之一。

目前,老年BTC根治術病人的遠期生存狀態多根據術后病理取材評估,而針對未行手術治療的病人,僅依據常規血液學樣本數據評估其預后的研究較少。本研究旨在分析老年BTC病人的臨床生物學指標與遠期預后的關系,確定影響晚期BTC病人預后的高危因素,并構建預測模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016～2021年在南京醫科大學第一附屬醫院確診為BTC且未行手術治療的所有病人。納入標準:(1)年齡≥65歲;(2)經病理診斷確診為BTC;(3)不伴BTC以外的其他類型原發性腫瘤;(4)病人經綜合評估無法進行根治性手術,入組時存在病灶;(5)臨床資料和隨訪資料完整,確診前有完整的血常規、腫瘤標志物及生化檢查報告。

1.2 方法 從電子病歷系統、病理管理系統、檢驗系統中收集病人信息,包括性別、年齡、原發腫瘤部位、白細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、癌胚抗原、甲胎蛋白、糖類抗原19-9(CA19-9)、乳酸脫氫酶(LDH)等指標,并計算中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)。通過隨訪獲得病人的總生存期(overall survival,OS)。OS均從獲得病理診斷開始計算至死亡、失訪或隨訪至2022年12月。本研究方案符合《赫爾辛基宣言》的規定,獲得所有病人書面的知情同意。

2 結果

2.1 病人的臨床特征 本研究共收集符合條件的病人80例,其中男31例(38.75%),女49例(61.25%);膽囊癌47例(58.75%),肝外膽管癌10例(12.50%),肝內膽管癌12例(15.00%),肝門部膽管癌11例(13.75%)。所有病人中位OS為9.1個月。根據病人1年生存情況,將病人分成預后良好組(n=36)和預后不良組(n=44),2組NLR、CA19-9、LDH水平差異具有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 2組臨床參數比較[M(Q1,Q3)]

2.2 多因素Logistic回歸分析影響老年晚期BTC病人預后的因素 以病人1年預后情況作為因變量,將表1中差異具有統計學意義的臨床參數納入多因素Logistic回歸分析,結果表明高水平的NLR、CA19-9、LDH是老年晚期BTC病人預后的獨立危險因素(P<0.05),見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析影響老年晚期BTC病人預后的因素

2.3 NLR、CA19-9、LDH對老年晚期BTC病人預后的評估價值 繪制NLR、CA19-9、LDH單獨預測及三者聯合預測病人預后的ROC曲線,NLR、CA19-9、LDH單獨預測的AUC分別為0.636、0.692、0.665,最佳截斷值分別為5.0、445.4 kU/L和246 U/L,聯合預測的AUC為0.823,提示NLR、CA19-9、LDH三者聯合預測具有一定的臨床價值。見圖1。

圖1 各指標對老年晚期BTC預后預測的ROC曲線

3 討論

BTC是一種罕見但致命的惡性腫瘤。據報道,先天性異常、慢性膽道炎癥或膽汁淤積是BTC發生的危險因素,然而,大多數病人沒有這些典型的危險因素[3]。對于那些無法行手術治療的BTC病人,應當進行系統性治療。然而全身治療不良反應較大,老年病人常常難以耐受,且費用高,因此篩選預后較差者進行針對性積極干預,具有重要的臨床意義。

NLR是目前較為公認的外周血炎性指標之一。與中性粒細胞或淋巴細胞絕對計數相比,NLR不容易受生理、病理或其他物理因素影響,具有相對穩定的優點。越來越多的證據表明,炎癥誘導腫瘤發生,高NLR與多種腫瘤較差的臨床治療結果和預后相關[4-6],但NLR在老年晚期BTC病人中的研究仍是空白。LDH是一種由4條多肽鏈組成的糖酵解酶,在糖酵解過程中發揮重要作用。LDH通過缺氧誘導因子1α(HIF1-α)的異常激活參與腫瘤驅動的血管生成。腫瘤病人的血清LDH水平明顯升高,且在乳腺癌、胃癌、結直腸癌等多種腫瘤中,高LDH水平亦與病人不良預后相關[7-9]。CA19-9是目前臨床公認的消化道腫瘤標志物,其在膽道系統腫瘤中常常水平升高[10]。本研究結果表明,NLR、CA19-9、LDH是老年晚期BTC病人預后的獨立影響因素,且三者聯合檢測的AUC為0.823,均大于單一指標檢測結果,說明聯合檢測NLR、CA19-9、LDH對老年膽道系統腫瘤病人預后具有預測價值。

本研究也存在一定的局限性。首先,本研究為單中心、回顧性研究,樣本量相對較少;考慮到膽道系統腫瘤發病率偏低,且本研究中所有病人均為晚期,已喪失手術機會,多數病人由活檢病理組織學證實,這部分解釋了病人數量有限的原因。其次,由于腫瘤類型罕見,病人數量有限,化療、靶向或免疫治療等因素在本研究中未進行分析。在今后的研究中,大樣本的前瞻性研究可能有助于證實本研究的結果。