基于信號通路角度綜述中醫藥治療痛風性腎病相關研究進展

王宏媛 劉湘玲 劉洋 李彩云 張遠輝 （天津中醫藥大學第一附屬醫院/國家中醫針灸臨床醫學研究中心 天津 300381）

痛風性腎病（gouty nephropathy，GN），又稱高尿酸血癥腎病（hyperuricemic nephropathy，HN），是由于體內嘌呤代謝障礙，使血尿酸水平長期處于過飽和狀態，過多的尿酸鹽結晶沉積于腎臟所導致的慢性腎臟病變［1］。痛風性腎病發生的病理機制可能與炎癥反應發生、內皮功能障礙、纖維化、血管平滑肌細胞的增殖、腎素-血管緊張素系統激活以及腎小球動脈硬化等過程相關［2-3］。臨床癥狀常表現為由于尿濃縮功能下降導致夜尿增多，晚期因腎小球濾過功能下降出現腎功能不全的表現，如高血壓、水腫、貧血等。研究表明，中醫藥治療痛風性腎病可改善臨床癥狀，達到降尿酸、改善腎功能、減少蛋白尿等療效，聯合應用可減少西藥用量，提高有效率，減輕西藥毒副作用，具有獨特優勢［4-5］。本文基于信號通路角度綜述近年來中醫藥治療GN 的相關研究進展，總結相關作用機制，以期為GN 的中西醫治療提供參考，為后續科研工作提供思路。

1 NLRP3 炎癥小體信號通路

NOD 樣受體熱蛋白3（NLRP3）炎癥小體是一種胞質多蛋白復合物，由NLRP3、細胞凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）和天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶（Caspase-1）前體組成［6］，可與多條信號通路相互作用［7］。在HN 中，NLRP3 炎癥小體可被尿酸鹽單鈉結晶激活，活化的NLRP3 炎癥小體刺激IL-1β、IL-18 等炎性因子的分泌，促使腎血管壁炎癥細胞聚集、平滑肌細胞增殖以及血管舒張，導致腎小球與腎小管間質損傷以及腎纖維化的發生［8-9］。研究表明，中藥黃芩的主要活性成分黃芩苷能通過參與富含半胱氨酸蛋白61 調節NLRP3 炎癥小體的過程來保護腎功能，并劑量依賴性地減輕HN 小鼠模型的腎損傷［10］。中草藥提取物車前子多糖［11］、牡丹花總黃酮［12］、龍膽苦苷［13］以及中藥復方五苓散［14］、四物湯［15］、驅風止痛散［16］和中成藥復方珍珠調脂膠囊［17］、威草膠囊［18］等均被證實能夠抑制NLRP3 炎癥小體的活化，下調IL-1β、IL-18 等下游炎性因子表達、成熟及釋放，延緩炎癥反應進程，改善GN 腎臟組織的炎癥性損傷，保護腎功能。

2 NF-κB 相關信號通路

2.1 NF-κB 信號通路

核轉錄因子kappaB（NF-κB）是存在于多種細胞中的重要轉錄調節因子，通常以p50-p65 異二聚體的形式與其抑制性蛋白結合，并以非活化狀態貯存于細胞質中［19］。TLR4 是一種跨膜蛋白，屬于模式識別受體toll 樣受體家族（TLRs）的成員，當受到來自細胞內、外的有效刺激時，活化的TLRs與髓樣分化因子88（MyD88）結合，激活IκB 激酶使其磷酸化，NF-κB 由此迅速從抑制狀態轉化為活化狀態，從而參與包括免疫、炎癥、細胞增殖與凋亡等在內諸多基因轉錄與表達過程的調節［20-22］。研究表明，尿酸晶體可通過激活NF-κB 信號通路而引發腎臟炎癥［23-24］。

中藥鐵皮石斛［25］、梔子主要活性成分京尼平苷的衍生物［26］以及中藥復方五苓散［14］等均被證實可通過調節TLR4/NF-κB 信號通路的表達，降低HN大鼠的IL-6、IL-8 和TNF-α 等炎性細胞因子水平，有效減少腎臟中的尿酸鹽積累，減輕炎癥，保護腎臟。甜葉菊提取物［27］、鵝掌楸提取物［28］被證實可通過抑制NF-κB 信號通路的激活，下調炎癥因子的釋放，緩解HN 進展。此外，牡丹花總黃酮對GN 大鼠的腎臟保護與抗炎作用，也與抑制NF-κB 信號通路的活化相關［12］。雞矢藤提取物被證明可通過介導GN 大鼠模型NF-κB 信號通路的活化來影響腎臟ABCG2 蛋白的表達，調節其尿酸轉運蛋白、表型轉化蛋白、腎損傷分子的表達情況，緩解尿酸所致的腎小管上皮細胞損傷，從而減輕腎損害［29］。

2.2 ROS/NF-κB 信號通路

活性氧（ROS）是機體氧化應激的產物，在細胞增殖及分化、免疫、炎癥細胞活化等多種生物過程中起著重要作用，可參與多種細胞內信號通路的轉導及活性因子的調節，研究表明，ROS/NF-κB信號通路在腎臟疾病的發生發展過程中起著重要作用［30-31］。金文敏等［32］研究認為，中藥復方右歸飲可抑制GN 大鼠的ROS/NF-κB 信號通路，降低24 h 尿蛋白量，下調相關炎性因子水平，升高腎組織SOD 活性，保護腎臟。

2.3 PI3K/AKT/NF-κB 信號通路

此外，PI3K/AKT 信號通路是調節炎癥的重要途徑，已被證實可參與NF-κB 信號通路的調節［33］。中成藥復方珍珠調脂膠囊可調節PI3K/AKT/NF-κB信號通路，抑制AKT 和p65 磷酸化，逆轉IKBα的下調，通過抑制腎臟中尿酸累積、炎癥和纖維化來改善HN［17］。

3 Nrf2 信號通路

核因子E2 相關因子2（Nrf2）是一種轉錄因子，參與包括線粒體呼吸、細胞自噬、能量代謝、mRNA翻譯等在內的多種細胞生物過程，是細胞異生和氧化應激反應的主要協調因子之一，具有復雜的調控網絡，在炎癥、免疫、細胞增殖分化等過程中發揮關鍵作用［34-35］。研究表明，通過調節Nrf2 信號通路可改善腎纖維化，緩解腎缺血性再灌注損傷，在腎臟疾病的發生、發展與治療中具有重要意義［36-37］。甜葉菊提取物可通過調節Nrf2 信號通路，改善尿酸相關的腎臟炎癥及腎臟纖維化，減少炎癥因子的浸潤和腎臟中尿酸積累，保護腎臟，緩解GN 的進展［27］。

4 TGF-β1/Smad3 信號通路

轉化生長因子-β（TGF-β）是腎臟炎癥和纖維化過程中的重要細胞因子，在大量疾病模型的研究中，TGF-β 的亞型TGF-β1及其下游信號通路的抑制可緩解腎纖維化，而TGF-β1的過表達則可誘導腎纖維化［38］。Smad 信號通路是TGF-β的關鍵下游信號通路，包含多種亞型，其中Smad3是腎纖維化和炎癥的關鍵介質［39］。同時，TGFβ/Smads 與其他信號通路之間具有復雜的相互作用，如p38/MAPK、NF-κB 信號通路等，在疾病條件下，多條通路共同作用，從而對腎臟的炎癥和纖維化起到積極或消極的調節作用［40］。

Liu 等［41］研究表明，中藥復方滋腎清熱通絡方可通過調控GN 大鼠的TGF-β1/Smad3 信號通路，改善腎脂肪酸氧化，緩解腎臟纖維化。此外，土茯苓提取物可顯著抑制TGF-β1和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）的表達，改善高尿酸血癥大鼠的腎臟纖維化，并下調相關炎性因子，抑制腎臟氧化應激和炎癥反應［42］。車前草提取液則被證實可通過調節TGF-β1/p38MAPK/NF-κB 信號通路，抑制TGF-β1、TNF-α、IL-1 等炎癥因子的釋放和表達，改善GN 大鼠腎臟炎癥因子浸潤、腎纖維化等，緩解腎組織損傷［43］。

5 JAK2/STAT3 信號通路

Janus 激酶家族（JAK）和信號轉導與轉錄激活劑（STATs）共同構成了調節細胞因子表達的主要信號通路之一，即JAK/STAT 信號通路，可調節基因表達與細胞的活化、增殖及分化。研究表明，JAK/STAT 信號通路的激活在炎癥浸潤、細胞外基質（ECM）積累和腎小管間質纖維化的發展中起重要作用，其中兩者亞型構成的JAK2/STAT3 信號通路尤為重要，可以抑制腎纖維化并保護腎功能［44-45］。

小檗堿是黃連、黃柏等中藥的重要活性成分，實驗表明，小檗堿可調節尿酸鹽轉運蛋白表達，抑制JAK2/STAT3 信號通路的激活，下調IL-1β、IL-6和TNF-α 等炎性因子水平，發揮抗高尿酸血癥和腎臟保護作用［46］。甜葉菊提取物［27］、鵝掌楸提取物［28］也可通過調節JAK2/STAT3 信號通路的活化，發揮抗腎臟炎癥以及纖維化的作用，緩解GN 進展。

6 JNK 信號通路

c-Jun 氨基末端激酶（JNKs）家族是絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）超家族的成員之一，參與調控細胞增殖與分化、細胞凋亡、應激反應等多種細胞生物過程，在神經退行性疾病、腫瘤、慢性炎癥性疾病、糖尿病、缺血再灌注損傷等多種疾病和病理損傷的發生發展中起重要作用［47］。

中藥復方大黃附子湯可通過調控JNK信號通路，減少腎組織內TGF-β1表達和腎小管上皮細胞凋亡，改善腎間質纖維化，保護腎功能，延緩HN 的進展［48］。此外，鵝掌楸提取物減輕炎性因子浸潤、保護腎臟的作用也與抑制JNK 信號通路的活化相關［28］。

7 MMP-7/Wnt/β-連環蛋白信號通路

MMP 是一類依賴鋅的內肽酶家族，研究表明，它們可通過靶向不同的底物蛋白來調節腎臟纖維化過程。基質金屬蛋白酶-7（MMP-7）是MMP 家族的重要成員，在正常成人腎臟中幾乎不表達，但在急性腎損傷（AKI）和慢性腎病（CKD）中的表達則會上調［49］。Wnt 家族分泌信號蛋白在器官發生、組織穩態和腫瘤形成過程中均起著重要作用，Wnt/β-連環蛋白信號已被證明在腎臟發育和疾病中發揮作用。MMP-7 是Wnt/β-連環蛋白信號傳導的直接靶標，兩者共同構成MMP-7/Wnt/β-連環蛋白信號通路［50-51］。研究表明，黃芩素可通過作用于基質金屬蛋白酶（MMP）抑制高尿酸血癥誘導的腎纖維化，緩解腎臟氧化應激，發揮腎臟保護作用［52］。

8 討論

中醫藥干預GN 的發生發展受多條信號通路作用影響，主要通過參與炎癥和腎臟纖維化等相關信號通路的調節發揮作用，各信號通路之間既相互獨立，又彼此聯系，有著復雜的交互作用機制。研究表明，尿酸鹽結晶可通過激活NLRP3 炎癥小體間接加速NF-κB 活化，而活化的NF-κB 也可反過來參與NLRP3 的轉錄，從而形成惡性循環，加速腎損傷［6］。有文獻報道，TGF-β/Smad 信號通路可與NF-κB 協同作用，缺乏TGF-β1的大鼠表現出異常的NF-κB 激活，兩者之間有著復雜的調控機制［53-54］。此外，NF-κB 可通過誘導合成相關效應因子抑制JNK 信號通路，JAK/STAT、Nrf2 與NF-κB 信號通路之間也可通過一系列分子機制相互作用［55-56］。而TGF-β信號通路可誘導Wnt/β-連環蛋白超家族成員的表達，使Wnt/β-信號通路表達上調，影響器官纖維化過程［57］。

由此可見，中草藥、中草藥提取物、中藥復方、中成藥等在改善高尿酸性腎損害過程中，并非通過單一信號通路作用于相關靶點發揮作用，而是多信號通路協同、交互作用，具有龐大而復雜的調控網絡，而目前的研究多停留在單一通路和靶點之間的作用，未進一步闡明中藥組分發揮作用時，相關信號通路與靶點在體內的協同、拮抗等交互作用機制，有待進一步的探索與研究。此外，目前的研究尚存在其他局限性，如中醫藥治療GN 的相關信號通路探究多為動物體內實驗，尚缺乏體外細胞實驗及高質量的臨床試驗驗證；多數中藥及中藥組分的研究中，僅表明與相應信號通路相關，而未落實到具體的靶點等。中醫藥治療GN 具有廣闊的發展前景，期望隨著科技的進步以及研究的不斷完善，能夠彌補當前不足，拓展新道路，為痛風性腎病的預防與治療提供新的思路。