基于功能模型的痹祺膠囊藥效研究

李 新 ，韓彥琪 ，卜睿臻，王春芳 , ，王 磊，姚鵬飛 , ，徐 旭 ，許 浚 ，趙專友 ，張鐵軍 *，劉昌孝 *

1.天津藥物研究院 天津市中藥質量標志物重點實驗室，天津 300462

2.天津藥物研究院 中藥現代制劑與質量控制技術國家地方聯合工程實驗室，天津 300462

3.天津藥物研究院 藥物成藥性評價與系統轉化全國重點實驗室，天津 300462

4.天津達仁堂京萬紅藥業有限公司，天津 300112

5.天津中醫藥大學，天津 301617

6.津藥達仁堂集團股份有限公司，天津 300193

中藥配伍是中醫藥理論體系中的獨特領域，是中醫藥的優勢與特色，其配伍理論并不是任意2 種或2 種以上同類藥物的機械拼湊，而是根據疾病的病位、病性、病勢、病程并結合藥物的性味、歸經、功能，有選擇地通過一定的配伍相互促進，取長補短，從而使所組方劑“主次分明、兼顧全面、揚長避短、療效確切”[1]。方劑配伍理論與方法歸納來看基本可劃分為2 大類，分別為藥性配伍和功效配伍（效應配伍），其中功效配伍是現代臨床最基本和最重要的配伍理論，根據辨證論治結果，選擇合適的藥物組成方劑，調整人體功能的偏盛偏衰[2]。痹證的發生，與體質強弱、氣候條件、生活環境有密切關系。素體本虛、正氣不足是發病的內在因素，脾胃失健、肝血虧虛、腎氣不足為病本，邪氣痹阻經絡、筋骨，留著關節，營衛不通，氣血運行受阻為病機[3]，臨床表現為關節的腫脹、疼痛。痹祺膠囊由馬錢子、黨參、茯苓、丹參、川芎、地龍等10 味藥配伍而成，具有益氣養血、祛風除濕、活血止痛的功效，用于治療痹證之經絡氣血痹阻之癥。全方藥效及臨床作用方面對痹祺膠囊的研究已有大量文獻報道，通過對136 例肝腎虧虛型膝關節炎患者的治療發現，玻璃酸鈉關節腔內注射聯用痹祺膠囊可正向調節機體紅細胞免疫功能，改善患者膝關節功能[4]。通過對59 例類風濕性關節炎伴有高血壓患者的治療發現，甲氨蝶呤合并痹祺膠囊后患者全血黏度、血漿黏度等血液流變學顯著改善[5]。痹祺膠囊還具有明顯的抗炎、鎮痛作用[6]，還可通過減輕氧化應激反應而減輕關節軟骨、滑膜細胞損傷，進而緩解膝關節疼痛[7]。由此可觀，痹祺膠囊的功效在臨床治療中均有體現，而目前并無對痹祺膠囊的功效配伍有系統性研究。本研究通過環磷酰胺誘導的大鼠氣血兩虛模型、高分子右旋糖苷誘導的微循環障礙模型、巴豆油致小鼠耳腫模型、醋酸致小鼠扭體實驗和小鼠熱板致痛實驗分別考察痹祺膠囊益氣養血、活血通絡、抗炎及鎮痛功效。

1 材料

1.1 藥品與試劑

痹祺膠囊（0.3 g/粒，批號408700）購自天津達仁堂京萬紅藥業有限公司；利可君片（20 mg/片，批號211006）購自江蘇吉貝爾藥業股份有限公司；復方丹參片（0.32 g/片，批號20200910）購自湖南時代陽光藥業有限公司；阿司匹林腸溶片（25 mg/片，批號018200837）購自石藥集團歐意藥業有限公司；醋酸地塞米松由天津藥物研究院自制；羅通定片（30 mg/片，批號201102）購自四川迪菲特藥業有限公司；注射用環磷酰胺（0.2 g/瓶，批號1B453A）購自Baxter Oncology GmbH；高分子右旋糖苷（葡聚糖T500，批號H20M10B88790）購自上海源葉生物科技有限公司；巴豆油由天津天誠新藥評價有限公司自制；冰醋酸（批號210312）購自天津市康科德科技有限公司；大鼠促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）ELISA 試劑盒（批號B354857）購自Biolegend公司；紅細胞裂解液（批號20211202）購自北京索萊寶科技有限公司；FITC CD3 抗體（批號213048）、PE CD4 抗體（批號1921506）、PerCPeFluor CD8a 抗體（批號2290323）均購自Elabscience公司；凝血酶時間（thrombin time，TT）測定試劑盒（批號032106A）購自美德太平洋（天津）生物科技股份有限公司。

1.2 儀器

BC-2800Vet 型全自動血液細胞分析儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司）；SpectraMax M5 型酶標儀（美國Molecular Devices 公司）；BDLSR fortessa 流式細胞儀（美國BD 公司）；BI-2000A＋型醫學圖像分析系統（成都泰盟軟件有限公司）；LG-R-80F 型全自動血液黏度分析儀、LG-Paker 1 型凝血因子分析儀（北京普利生儀器有限公司）；STX123ZH 型電子天平[奧豪斯儀器（常州）有限公司]；YLS-6B 型智能熱板儀（濟南益延科技發展有限公司）。

1.3 動物

SD 大鼠由北京斯貝福生物技術有限公司提供，許可證號SCXK（京）2019-0010。ICR 小鼠由北京斯貝福生物技術有限公司提供，許可證號SCXK（京）2019-0010。飼養在天津天誠新藥評價有限公司實驗動物屏障系統［合格證SYXK（津）2021-0008］，溫度、濕度、換氣次數由中央系統自動控制，溫度20～26 ℃，相對濕度40%～70%，通風次數為10～15 次/h 全新風，光照為12 h 明、12 h 暗。自由攝食飲水。實驗動物的使用經天津藥物研究院新藥評價有限公司實驗動物倫理委員會批準（ IACUC ： No.2021120101、2021121701、2022030301、2022041301）。

2 方法

2.1 不同給藥濃度受試藥液

以0.5%羧甲基纖維素鈉（sodium carboxymethyl cellulose，CMC-Na）溶液均勻分散痹祺膠囊，使其給藥濃度分別為低濃度（相當于臨床劑量）、中濃度（相當于臨床劑量2 倍）、高濃度（相當于臨床劑量的4 倍）。

2.2 對環磷酰胺氣血兩虛大鼠模型的影響

雄性SD 大鼠40 只，體質量200～220 g，除空白組6 只外，其余各組大鼠分別以環磷酰胺40、40、30 mg/kg 劑量連續3 d ip 誘導氣血兩虛模型，于第5 天眼眶采血檢測外周血細胞數量判斷模型建立情況。篩選成功建模大鼠并將其分為5 組，分別為模型組、利可君（0.4 g/kg）組和痹祺膠囊（0.4、0.8、1.6 g/kg）組，各組分別ig 給藥，連續給藥7 d。末次給藥1 h 后采集外周血檢測血細胞數目，其上清采用ELISA 法檢測EPO 含量；摘取脾臟計算脾臟指數，并采用流式細胞術測定其免疫細胞分型。

2.3 對高分子右旋糖苷誘導血瘀大鼠模型的影響

雄性SD 大鼠36 只，體質量200～220 g，隨機分為6 組，每組6 只，分別為空白組、模型組、復方丹參片（0.3 g/kg）組和痹祺膠囊（0.4、0.8、1.6 g/kg）組。各組ig 給藥，1 次/d，連續給藥7 d。空白組和模型組給予等體積的動物專用飲用水。末次給藥30 min 后，每組ip 異戊巴比妥鈉麻醉后，除空白組外，其余各組均iv 10%高分子右旋糖苷（3 mL/kg）。30 min 后，首先采集大鼠腹腔腸系膜微循環圖像及視頻用于觀察各組腸系膜血液循環及血液流速的測定，然后腹主動脈采血，部分用于全血血液流變學指標，包括全血不同切速（200、30、3、1 s?1）下的全血黏度；另一部分全血經離心后取上清用于TT 檢測。

2.4 對巴豆油誘導小鼠耳腫模型的影響

雄性ICR 小鼠60 只，體質量18～20 g，隨機分為6 組，每組10 只，分別為模型組、阿司匹林（0.3 g/kg）組、地塞米松（3 mg/kg）組和痹祺膠囊（0.6、1.2、2.4 g/kg）組。痹祺膠囊各劑量組ig 給藥，1 次/d，連續給藥7 d；陽性對照組ig 給藥，1次/d，連續給藥3 d；模型組給予等體積的0.5%CMC-Na 溶液。末次給藥30 min 后，各組以巴豆油50 μL 均勻涂抹于小鼠右耳廓內外兩面，誘導耳腫脹模型，致炎4 h 后將小鼠左、右耳沿耳廓線剪下，用手動耳腫打孔器（6 mm）沿耳緣相同部位打下左右耳片，稱定質量，計算藥物對小鼠耳腫脹及耳腫脹抑制率。

腫脹度＝右耳質量－左耳質量

腫脹抑制率＝(模型組平均腫脹度－給藥組平均腫脹度)/模型組平均腫脹度

2.5 對小鼠熱板性疼痛反應的影響

2.5.1 動物篩選 首先將ICR 小鼠置于（55.0±0.5）℃的熱板儀上，記錄小鼠首次舔后足所需的時間為小鼠的正常痛閾值。選擇正常痛閾值在5～30 s內的小鼠（將喜跳躍小鼠剔除）。

2.5.2 動物分組及給藥 按照閾值將小鼠分為5組，分別為空白組、羅通定（50 mg/kg）組和痹祺膠囊（0.6、1.2、2.4 g/kg）組，每組8 只。痹祺膠囊各組連續給藥7 d，陽性藥在測定前單次給藥。

2.5.3 指標檢測 末次給藥結束后30、60、90、120 min 分別測定小鼠的舔足反應時間，若小鼠在40 s內仍未出現舔后足的情況，為防止多次測量下小鼠足爪燙傷，停止計時，時間按40 s 計。

2.6 對醋酸誘導小鼠扭體反應的影響

將ICR 小鼠隨機分為5 組，空白組、阿司匹林（0.12 g/kg）組和痹祺膠囊（0.6、1.2、2.4 g/kg）組，每組8 只。痹祺膠囊各劑量組ig 給藥，1 次/d，連續給藥7 d；陽性對照組ig 給藥，1 次/d，連續給藥3 d；模型組給予等體積的0.5% CMC-Na 溶液。末次給藥1 h 后小鼠ip 0.6%醋酸溶液（0.2 mL/只），注射5 min 后觀察15 min 內發生扭體反應的次數，以腹部凹陷、臀部歪扭、身體扭曲、或抽胯為扭體1 次的標準。記錄扭體次數，統計分析各組差異。

扭體抑制率＝(空白組扭體次數－給藥組扭體次數)/空白組扭體次數

2.7 統計學分析

3 結果

3.1 對環磷酰胺氣血兩虛大鼠模型的影響

3.1.1 痹祺膠囊對環磷酰胺誘導氣血兩虛模型大鼠外周血細胞的影響 如表1 所示，環磷酰胺連續注射后大鼠外周血細胞數量（白細胞、紅細胞數量及血紅蛋白）顯著減少（P＜0.01）。痹祺膠囊連續給藥7 d 后外周血細胞數量（白細胞、紅細胞、血紅蛋白）顯著增加，其中1.6 g/kg 痹祺膠囊改善環磷酰胺氣血兩虛模型中血細胞數量效果最好（P＜0.05、0.01）。

表1 痹祺膠囊對環磷酰胺誘導的大鼠氣血兩虛模型外周血細胞數量的影響 (±s , n = 6)Table 1 Effect of Biqi Capsule on number of peripheral blood cells in cyclophosphamide induced rat model (±s , n = 6)

表1 痹祺膠囊對環磷酰胺誘導的大鼠氣血兩虛模型外周血細胞數量的影響 (±s , n = 6)Table 1 Effect of Biqi Capsule on number of peripheral blood cells in cyclophosphamide induced rat model (±s , n = 6)

與空白組比較：&P＜0.05 &&P＜0.01；與模型組比較：*P＜0.05 **P＜0.01，下表同&P < 0.05 &&P < 0.01 vs blank group; *P < 0.05 **P < 0.01 vs model group, same as below tables

組別 劑量/(g·kg?1) 白細胞/(×109 個·L?1) 紅細胞/(×1012 個·L?1) 血紅蛋白/(g·L?1)空白 — 18.64±1.53 6.78±0.04 146.60±2.50模型 — 10.46±1.80&& 5.74±0.07&& 133.40±2.93&&利可君 0.4 18.04±1.61* 6.10±0.11* 138.80±2.60痹祺膠囊 0.4 16.84±1.68* 6.06±0.11* 141.40±3.23 0.8 13.78±1.60 6.06±0.18 140.20±1.83 1.6 18.32±2.19* 6.33±0.16** 145.40±2.01**

3.1.2 痹祺膠囊對環磷酰胺誘導氣血兩虛模型大鼠血清EPO 含量的影響 EPO 是一種主要由腎臟產生的糖蛋白激素，是參與紅系造血的主要調控因子，組織缺血缺氧可刺激腎臟合成及釋放EPO。通過ELISA 法考察痹祺膠囊對血清中EPO 含量的影響，如表2 所示，與空白組比較，模型組和各給藥組均可顯著增加血清中EPO 含量（P＜0.05、0.01），提示環磷酰胺通過抑制骨髓造血干細胞，破壞細胞DNA 結構和功能，影響骨髓造血干細胞的增殖、分化并抑制骨髓造血功能，從而影響外周血象，外周血細胞的減少刺激腎臟合成并釋放大量EPO。與模型組比較，1.6 g/kg 痹祺膠囊給藥后，血清中EPO 含量進一步增加（P＜0.05），推測痹祺膠囊通過進一步調動腎臟中EPO 的合成及釋放改善紅系造血系統。

表2 痹祺膠囊對環磷酰胺誘導氣血兩虛模型大鼠血清EPO 含量的影響 (±s , n = 6)Table 2 Effect of Biqi Capsule on EPO content in serum of cyclophosphamide induced deficiency of both qi and blood rat model (±s , n = 6)

表2 痹祺膠囊對環磷酰胺誘導氣血兩虛模型大鼠血清EPO 含量的影響 (±s , n = 6)Table 2 Effect of Biqi Capsule on EPO content in serum of cyclophosphamide induced deficiency of both qi and blood rat model (±s , n = 6)

組別 劑量/(g·kg?1) EPO/(pg·mL?1)空白 — 75.81±5.42模型 — 117.98±14.01&利可君 0.4 123.39±8.86&痹祺膠囊 0.4 141.15±10.30&0.8 119.24±11.07&1.6 175.58±22.74&&*

3.1.3 痹祺膠囊對環磷酰胺誘導氣血兩虛模型大鼠脾臟指數的影響 脾臟為人體最常見的免疫造血器官之一，臟器指數可在一定程度上反映機體免疫功能的強弱和臟器損傷。如表3 所示，環磷酰胺可導致大鼠脾臟指數顯著增加（P＜0.01），痹祺膠囊各劑量組均降低脾臟指數，其中1.6 g/kg 痹祺膠囊和陽性藥利可君具有統計學意義（P＜0.05）。

表3 痹祺膠囊對環磷酰胺誘導氣血兩虛模型大鼠脾臟指數的影響 (±s , n = 6)Table 3 Effect of Biqi Capsule on spleen index of cyclophosphamide induced deficiency of both qi and blood rat model (±s , n = 6)

表3 痹祺膠囊對環磷酰胺誘導氣血兩虛模型大鼠脾臟指數的影響 (±s , n = 6)Table 3 Effect of Biqi Capsule on spleen index of cyclophosphamide induced deficiency of both qi and blood rat model (±s , n = 6)

組別 劑量/(g·kg?1) 脾臟指數/%空白 — 0.30±0.01模型 — 0.47±0.03&&利可君 0.4 0.38±0.03*痹祺膠囊 0.4 0.44±0.03 0.8 0.41±0.03 1.6 0.38±0.02*

3.1.4 痹祺膠囊對環磷酰胺誘導氣血兩虛模型大鼠脾臟CD4+/CD8+細胞比例的影響 脾臟組織結構受損會導致T 淋巴細胞的數量減少和細胞因子分泌水平的下降，T 淋巴細胞一直是細胞介導的免疫中最重要的調節成分，參與免疫應答的調節。研究發現失血性休克后，T 淋巴細胞的功能受到明顯抑制。采用流式細胞術對大鼠脾臟T 淋巴細胞分型的研究發現，環磷酰胺誘導的氣血兩虛模型表現出免疫抑制，即與空白組比較，CD4+/CD8+細胞比例顯著下降（P＜0.05），而連續給予痹祺膠囊7 d 可顯著提高CD4+/CD8+細胞比例（P＜0.05、0.01），改善環磷酰胺誘導的免疫抑制（圖1）。

圖1 痹祺膠囊對環磷酰胺誘導氣血兩虛模型大鼠脾臟CD4+/CD8+細胞比例的影響Fig.1 Effect of Biqi Capsule on spleen CD4+/CD8+ ratio of cyclophosphamide induced deficiency of both qi and blood rat model

3.2 對高分子右旋糖苷誘導血瘀大鼠模型的影響

3.2.1 痹祺膠囊對大鼠腸系膜微循環的影響 如圖2 所示，高分子右旋糖苷造模30 min 后出現血液微循環障礙，模型組大鼠腸系膜毛細血管血液流速明顯減慢（P＜0.01），可見紅細胞微小團塊聚集；注射高分子右旋糖苷后，與模型組比較，各給藥組血液微循環障礙程度明顯減輕（P＜0.05、0.01）。

圖2 痹祺膠囊對高分子右旋糖苷誘導大鼠毛細血管流速的影響 (±s , n = 6)Fig.2 Effects of Biqi Capsule on capillary flow rate in rats exposed high molecular dextran (±s , n = 6)

3.2.2 痹祺膠囊對大鼠全血黏度的影響 如表4 所示，與空白組比較，模型組全血黏度在4 個切速下均顯著升高（P＜0.05、0.01）；與模型組比較，痹祺膠囊可降低高分子右旋糖苷誘導的全血黏度升高，其中以1.6 g/kg 痹祺膠囊組改善全血黏度效果最好（P＜0.05、0.01）。

表4 痹祺膠囊對高分子右旋糖苷誘導大鼠全血黏度的影響 (±s , n = 6)Table 4 Effects of Biqi Capsule on whole blood viscosity in rats exposed high molecular dextran (±s , n = 6)

表4 痹祺膠囊對高分子右旋糖苷誘導大鼠全血黏度的影響 (±s , n = 6)Table 4 Effects of Biqi Capsule on whole blood viscosity in rats exposed high molecular dextran (±s , n = 6)

組別 劑量/(g·kg?1) 全血黏度高切（200 s?1） 中切（30 s?1） 低切（3 s?1） 低切（1 s?1）空白 — 3.93±0.10 6.29±0.16 19.79±0.59 25.36±0.75模型 — 4.55±0.09&& 7.20±0.24& 22.95±1.00& 30.37±1.32&&復方丹參片 0.3 4.28±0.11 7.06±0.17 22.04±0.85 30.46±1.14痹祺膠囊 0.4 4.09±0.18 6.59±0.17 21.40±0.65 28.32±0.86 0.8 4.13±0.15 6.67±0.21 21.38±1.17 28.28±1.54 1.6 3.76±0.19** 5.99±0.25** 19.14±0.94* 25.32±1.24*

3.2.3 痹祺膠囊對大鼠血漿TT 的影響 如表5 所示，與空白組比較，高分子右旋糖苷建立微循環障礙模型顯示血漿TT 顯著降低（P＜0.05）；與模型組比較，1.6 g/kg 痹祺膠囊可顯著延長血漿TT（P＜0.05），表明痹祺膠囊具有抗凝的作用。

表5 痹祺膠囊對高分子右旋糖苷誘導大鼠血漿TT 的影響(±s, n = 6)Table 5 Effects of Biqi Capsule on TT in serum of rats exposed high molecular dextran (±s , n = 6)

表5 痹祺膠囊對高分子右旋糖苷誘導大鼠血漿TT 的影響(±s, n = 6)Table 5 Effects of Biqi Capsule on TT in serum of rats exposed high molecular dextran (±s , n = 6)

組別 劑量/(g·kg?1) TT/s空白 — 34.67±0.90模型 — 31.05±1.22&復方丹參片 0.3 34.51±2.02*痹祺膠囊 0.4 34.65±1.27 0.8 34.59±2.47 1.6 35.27±1.30*

3.3 對巴豆油誘導大鼠耳腫的影響

如表6 所示，與模型組比較，痹祺膠囊各劑量組均可顯著改善巴豆油誘導的小鼠耳腫（P＜0.05、0.01），0.6、2.4 g/kg 痹祺膠囊對巴豆油誘導的耳腫脹抑制率分別為62.22%和84.44%。

表6 痹祺膠囊對巴豆油耳腫的抑制作用 (±s , n = 10)Table 6 Inhibitory effects of Biqi Capsule on ear edema induced by croton oil in mice (±s , n = 10)

表6 痹祺膠囊對巴豆油耳腫的抑制作用 (±s , n = 10)Table 6 Inhibitory effects of Biqi Capsule on ear edema induced by croton oil in mice (±s , n = 10)

組別 劑量/(g·kg?1) 腫脹度/mg 腫脹抑制率/%模型 — 4.50±0.58 0.00阿司匹林 0.3 1.50±0.45** 66.67地塞米松 0.003 1.00±0.33** 77.78痹祺膠囊 0.6 1.70±0.30** 62.22 1.2 2.70±0.60* 40.00 2.4 0.70±0.47** 84.44

3.4 對熱板所致疼痛反應的影響

如表7 所示，末次給予低、中劑量痹祺膠囊30 min 后小鼠舔足反應時間較空白組有明顯延長（P＜0.05），60～90 min 時痹祺膠囊表現出較強的鎮痛作用（P＜0.05、0.01），給藥120 min 時各劑量組鎮痛作用減弱，而在給藥120 min 內，1.2 g/kg 痹祺膠囊效果最好。

表7 痹祺膠囊對小鼠熱板所致疼痛的影響 (±s , n = 8)Table 7 Effects of Biqi Capsule on hot plate induced aching in mice (±s , n = 8)

表7 痹祺膠囊對小鼠熱板所致疼痛的影響 (±s , n = 8)Table 7 Effects of Biqi Capsule on hot plate induced aching in mice (±s , n = 8)

組別 劑量/(g·kg?1) 舔足反應時間/s 30 min 60 min 90 min 120 min空白 — 13.59±0.73 13.88±1.16 13.36±1.63 10.32±0.74羅通定 0.050 21.30±3.47& 25.13±3.85& 34.72±3.32&& 35.80±2.27&&痹祺膠囊 0.6 18.10±1.69& 21.24±3.22& 20.19±1.83& 13.95±1.12&1.2 18.61±1.67& 22.47±3.52& 22.22±1.78&& 18.32±2.98&2.4 18.60±3.23 16.79±2.52 18.79±3.12 16.15±2.61&

3.5 痹祺膠囊對醋酸所致小鼠扭體的鎮痛作用

如表8 所示，痹祺膠囊各劑量組均可顯著降低醋酸所致的小鼠扭體反應，抑制率超過50%，其中1.2 g/kg 痹祺膠囊作用最強。

表8 痹祺膠囊對醋酸所致小鼠扭體次數的影響 (±s ,n = 8)Table 8 Effects of Biqi Capsule on writhing frequency induced by acetic acid in mice (±s , n = 8)

表8 痹祺膠囊對醋酸所致小鼠扭體次數的影響 (±s ,n = 8)Table 8 Effects of Biqi Capsule on writhing frequency induced by acetic acid in mice (±s , n = 8)

組別 劑量/(g·kg?1) 扭體次數 抑制率/%模型 — 37.25±4.82 0.00阿司匹林 0.12 10.00±2.65** 73.15痹祺膠囊 0.6 16.00±4.38** 57.05 1.2 14.87±3.07** 60.07 2.4 18.13±7.36* 51.34

4 討論

中醫認為痹證的發生，“皆因體虛，腠理空疏，受風寒濕氣而成”，正氣虧虛，邪氣乘虛而入，閉阻經絡，血行不暢而致瘀，留滯于關節而致痹。故臨床以益氣養血、活血化瘀、通絡止痛為主要治則，痹祺膠囊正是遵循以上原則組方，因此也被稱為“治療痹證的中藥組合物”[6,8]。在臨床實踐中，痹祺膠囊多用于治療風濕、類風濕關節炎、骨性關節炎、骨質增生、肩周炎、頸椎病、腰肌間盤突出、腰肌勞損、髕骨軟骨病等，其療效確切，是治療類風濕性關節炎的代表藥方[9]。

痹祺膠囊由黨參、白術、丹參、馬錢子等10 味藥組成，其中黨參能補脾益肺、養血生津，為補中益氣的良藥，常與補氣健脾除濕的白術、茯苓同用以治療脾虛氣弱、氣虛乏力等癥，本方中恰以黨參、白術、茯苓共用，發揮益氣健脾、益氣養血的功效。此外黨參具有與人參類似的補脾肺之氣的作用而藥力較弱，人參、白術、茯苓、炙甘草4 藥即為中醫補益經典處方——四君子湯，臨床上若非大補元氣，因黨參益氣健脾不弱人參，故臨床常以黨參代人參，清代鮑相璈《驗方新編》中加味四君子湯即以黨參代人參，《中國藥典》2020 年版四君子丸及四君子顆粒也均以黨參代人參。本方中的黨參、白術、茯苓3 味藥為四君子湯的主要成分，黨參甘溫益氣、健脾益肺；輔以白術、茯苓健脾燥濕，加強益氣助運之力，共奏補脾益氣、生化氣血之功。三七、川芎、丹參、牛膝4 藥均可活血化瘀，三七活血消腫、止痛力強，川芎活血行氣力強，為氣滯血瘀諸痛癥之要藥，丹參則善活血化瘀、祛瘀生新，牛膝則長于行經活血，加之地龍、馬錢子性善走竄，可引經通絡、透達關節，多藥配伍既可化體表肌膚血瘀，又能解關節經絡阻滯，消腫止痛。甘草可補益脾氣、緩急止痛兼調和諸藥，同時減弱馬錢子毒性。全方10 味藥科學配伍，益氣養血藥補先天之虛而治本，活血祛瘀藥以祛邪，合用通絡止痛藥而治標，如此可標本兼治[10]。

臨床研究證實，類風濕性關節炎患者存在明顯免疫功能紊亂[11]，劉素芳等[12]臨床研究發現類風濕性關節炎氣虛血瘀型患者治療前T 淋巴細胞亞群分布紊亂，CD4+T 細胞與CD4+/CD8+比例增加。現代藥理學研究證明，痹祺膠囊具有調節免疫功能、改善動脈血流、抗炎鎮痛、對關節軟骨的保護等作用。臨床研究發現，痹祺膠囊與來氟米特聯合治療類風濕性關節炎氣虛血瘀型，可下調血清C 反應蛋白、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、IL-22 含量，改善CD4+、CD8+水平與CD4+/CD8+比例，能明顯減輕患者炎癥反應及疼痛，進一步改善機體免疫功能，療效顯著，安全性良好[12]。本研究發現，痹祺膠囊可提高脾臟CD4+T 淋巴細胞比例，降低CD8+T 淋巴細胞比例，提高CD4+/CD8+比例，即通過改善T 淋巴細胞亞群紊亂調控外周血中EPO 含量，提高血細胞數量發揮益氣養血作用。

痹證的病機是邪氣痹阻經絡、筋骨，留著關節，營衛不通，氣血運行受阻[5]。同時，久病使正氣受損，氣血耗傷，因而呈現不同程度的氣血虧虛和氣虛血瘀等證候。氣可行血，血能載氣，血瘀則氣阻，進而加重氣血瘀阻。針對痹證血瘀阻絡之癥，中醫治法以活血通絡，改善血瘀導致的肌肉關節腫脹疼痛，促進氣血運行以及全身營養物質的正常輸送，以解除痹證。活血通絡法是中醫治療瘀滯之癥的常用治法，祛瘀生新，調理阻絡，疏通氣血循環，促進本體功能恢復。現代藥理研究發現活血化瘀類中藥可通過改善血液循環、抑制血栓形成及血小板的聚集，增強機體的免疫力，減輕機體的炎癥反應，促進血管內皮細胞的修復，清除炎癥組織中的自由基來緩解血瘀癥狀[13]。吳啟富等[5]觀察了痹祺膠囊對類風濕性關節炎患者血壓計血液流變學的影響，選取確診為類風濕關節炎并伴有高血壓患者59 例，經治療12 周后，加用痹祺膠囊治療組血液流變學全血高切黏度、低切黏度、血漿黏度、血沉指標均明顯降低，與治療前比較差異有統計學意義，結果表明痹祺膠囊可改善類風濕關節炎患者全血黏度、血漿黏度等血液流變學高黏狀態作用，具有活血化瘀的作用。本研究發現，痹祺膠囊可降低全血黏度，增加腸系膜微循環血液流速，延長TT，發揮活血化瘀的作用。

類風濕性關節炎發病過程中有多種免疫細胞參與并介導了自身免疫性炎癥，主要包括T 細胞、B細胞、單核吞噬細胞、粒細胞等。同時大量炎癥因子如TNF-α、IL-1、IL-6 等分泌促進滑膜細胞增生、軟骨細胞凋亡等，導致關節軟骨的進一步破壞[14]。因此調節炎性因子水平，減輕炎癥反應在治療痹證過程中具有重要意義。馮其帥等[15]通過考察痹祺膠囊水提取物及其6 種單體成分甘草苷、甘草酸、丹酚酸B、隱丹參酮、馬錢子堿、士的寧對脂多糖誘導小鼠單核/巨噬細胞株RAW264.7 炎癥反應的保護作用，發現痹祺膠囊水提取物與隱丹參酮均能抑制一氧化氮和IL-6 分泌，馬錢子堿、士的寧可抑制RAW264.7 細胞一氧化氮分泌，表明痹褀膠囊水提取物可抑制炎癥因子分泌，其中主要抗炎成分是隱丹參酮、馬錢子堿、士的寧。此外研究發現痹祺膠囊能提高神經病理性疼痛大鼠的熱痛閾，具有明顯的鎮痛作用，其作用機制可能與調控電壓門控鈉通道有關[16]。Wang 等[17]通過研究痹祺膠囊對膠原誘導大鼠關節炎模型的作用發現痹祺膠囊提取物能夠有效地緩解膠原誘導的炎癥、滑膜增生和軟骨破壞。本研究發現，痹祺膠囊可抑制巴豆油誘導的耳腫脹和醋酸誘導的扭體反應，延長熱板致痛的舔足反應時間，具有顯著的抗炎鎮痛作用，且其鎮痛作用具有可探索的中樞鎮痛機制，同時痹祺膠囊的抗炎鎮痛作用可緩解炎癥對軟骨的進一步破壞。

綜上，痹祺膠囊調節血液流變學相關指標、促進血液循環等作用可能與中醫活血通絡功能相應，改善細胞免疫功能可能與益氣健脾功能相關，調節相關炎癥因子，抑制炎癥惡化等作用可能與其抗炎鎮痛功能相符，如此多靶點、多途徑綜合作用，以此系統性改善相關疾病狀態。另外痹祺膠囊高劑量（相當于4 倍臨床劑量）在氣血兩虛大鼠、微循環障礙大鼠及巴豆油耳腫小鼠改善作用最優，中劑量組（相當于2 倍臨床劑量）在熱板反應及醋酸扭體小鼠改善作用最優，為后續進一步研究痹祺膠囊的配伍規律奠定了基礎。

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