基于網絡藥理學的痹祺膠囊治療類風濕性關節炎的配伍規律研究

李 新 ，韓彥琪 ，張祥麒，許 浚 ，王春芳 , ，王 磊，張鐵軍 *，劉昌孝 *

1.天津藥物研究院 天津市中藥質量標志物重點實驗室，天津 300462

2.天津藥物研究院 中藥現代制劑與質量控制技術國家地方聯合工程實驗室，天津 300462

3.天津藥物研究院 藥物成藥性評價與系統轉化全國重點實驗室，天津 300462

4.天津達仁堂京萬紅藥業有限公司，天津 300112

5.天津中醫藥大學，天津 301617

6.津藥達仁堂集團股份有限公司，天津 300193

中藥復方物質組成復雜，對其藥效物質基礎及作用機制的闡釋帶來很大困難，而網絡藥理學的興起為中藥復方機制的研究提供了一個全新的角度，借助網絡分析預測中藥的作用機制可從新的角度詮釋中醫理論。網絡藥理學是基于系統生物學及多向藥理學等學科理論，運用組學、網絡可視化等技術揭示藥物、基因、疾病、靶點之間復雜的生物網絡關系的學科，可在此基礎上預測藥物的藥理學機制[1]。網絡藥理學從藥物、靶點與疾病相互作用的整體性和系統性出發，通過網絡方法分析藥物、靶點與疾病的關系，應用于中醫藥研究領域，反映和闡釋中藥的多成分、多靶點、多途徑作用關系[2]。網絡藥理學在中藥靶點研究中應用廣泛，且對于闡釋中藥作用機制具有較大的指導意義[3]。

類風濕性關節炎屬中醫“痹證”，中醫認為痹證的發生，是因正虛為本，外邪入侵所致，痹祺膠囊具有益氣養血、祛風除濕、活血止痛的功效，方中黨參、白術、茯苓健脾、益氣養血，丹參、三七、川芎、牛膝、地龍活血化瘀、通絡止痛，馬錢子、甘草配伍散結消腫、通絡止痛，10 味藥配伍既可補虛固本，又可活血通絡、止痛，針對痹證對因對癥治療。因此本研究將痹祺膠囊按照功能藥味分組，在前期功能配伍實驗的基礎上，從網絡藥理學角度，進一步闡釋痹祺膠囊配伍合理性，為進一步作用機制的研究奠定基礎。

1 材料

ChemBio Office 2014；TCMSP 數據庫（https://tcmsp-e.com/tcmsp.php）；CTD 數據庫（https://ctdbase.org）；PharmMapper 數據庫（http://lilab-ecust.cn/pharmmapper/）；OMIM 數據庫（https://omim.org/）；TTD 數據庫（http://db.idrblab.net/ttd/）；DisGeNet 數據庫（http://www.disgenet.org/home/）；GeneCards 數據庫（https://www.genecards.org/）；PubChem 數據庫（ https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）；UNIPROT 數據庫（http://www.uniprot.org/）；KEGG 數據庫（http://www.genome.jp/kegg/）；STRING 11.5 數據庫（ http://string-db.org/ ）；Omicsbean 在線分析軟件（http://www.omicsbean.cn/）；Omicshare Tools 在線制圖軟件（https://www.omicshare.com）；Cytoscape3.6.0 軟件。

2 方法

2.1 目標化合物的選取

在前期對痹祺膠囊化學物質組及血中移行成分研究的基礎上，以10 味藥材的各結構類型代表成分為主，選擇痹祺膠囊中各藥材的代表性成分為后續研究的目標化合物，共選取了39 個化合物為實驗研究對象。

益氣養血組包括黨參中的3 個成分（黨參炔苷、黨參苷I、黨參苷II）；白術中的4 個成分（白術內酯I、白術內酯II、白術內酯III、蒼術酮）；茯苓中的4 個成分（土莫酸、茯苓酸、去氫土莫酸、茯苓酸B），化合物詳細信息見表1。

表1 益氣養血組化合物信息Table 1 Compound information of supplementing qi and nourishing blood herbs

活血通絡組包括丹參中的7 個成分（丹酚酸B、迷迭香酸、丹參素、丹參酮I、隱丹參酮、丹參酮IIA、丹參新酮）；三七中的4 個成分（人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、三七皂苷R1、人參皂苷CK）；川芎中的4 個成分（阿魏酸、藁本內酯、洋川芎內酯A、洋川芎內酯I）；牛膝中的4 個成分（牛膝皂苷II、牛膝皂苷IV、25S-牛膝甾酮、20-羥基蛻皮激素）；地龍中的1 個成分（次黃嘌呤），化合物詳細信息見表2。

表2 活血通絡組化合物信息Table 2 Compound information of promoting blood circulation and dredging collaterals herbs

抗炎鎮痛組包括馬錢子中的5 個成分（士的寧、馬錢子堿、番木鱉苷酸、咖啡酸、奎寧酸）；甘草中的3 個成分（甘草苷、異甘草素、甘草次酸），化合物詳細信息見表3。

2.2 類風濕性關節炎疾病靶點選取

以“類風濕性關節炎”為關鍵詞，從OMIM 數據庫、TTD 數據庫、DisGeNet 數據庫和GeneCards數據庫中檢索類風濕性關節炎相關靶點，并借助Uniprot 數據庫校正其靶標蛋白為官方名。

2.3 各拆方組靶點的預測及分析

將3 個拆方組中的化合物英文名稱或CAS 號輸入TCMSP、CTD 等數據庫中，篩選與該方適應癥密切相關的蛋白靶點名稱。然后，把蛋白名稱輸入UniProt 數據庫，獲得其相應靶點的人源的基因名稱。將整合的基因導入STRING 11.5 數據庫中，獲得蛋白質-蛋白質相互作用（protein-protein interaction，PPI）關系數據，通過將數據表導入Cytoscape 軟件，并進行Network Analyzer 分析，篩選得到各拆方組的關鍵作用靶點。

2.4 各拆方組靶點的生物信息學分析

運用Omicsbean 數據庫對靶點蛋白進行生物信息學基因本體（gene ontology，GO）分析，包括細胞組分（cellular component，CC）、分子功能（molecular function，MF）以及生物過程（biological process，BP）。同時在STRING 11.5 數據庫中可得到與蛋白靶點相關的信號通路，通過京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）數據庫以及查閱相關文獻，對得到的通路進行注釋分析。

2.5 各拆方組作用特點分析及網絡構建

通過查閱數據庫及文獻，對痹祺膠囊各拆方組進行作用特點分析，構建藥材-化合物、化合物-靶點、靶點-功效、靶點-通路關系，將其對應關系導入Cytoscape 3.6.0 軟件中，構建痹祺膠囊各拆方組“藥材-化合物-靶點-通路-功效”網絡。通過整合網絡分析，探究痹祺膠囊各拆方組通過多成分、多靶點、多通路發揮協同作用的機制，并闡釋其配伍規律。

3 結果

3.1 益氣養血組作用特點分析

痹祺膠囊益氣養血組由黨參、茯苓、白術組成，本研究選取了黨參、茯苓、白術中包含黨參炔苷、黨參苷I、黨參苷II、白術內酯I、白術內酯II、白術內酯III、蒼術酮、土莫酸、茯苓酸、去氫土莫酸、茯苓酸B 的11 個化合物，通過TCMSP、TCD、PharmMapper 等數據庫得到了67 個靶點。將67 個作用靶點導入String 數據庫中，得到了蛋白間相互作用關系（圖1-A），將PPI 核心靶點投射至OmicsBean 在線分析軟件中對益氣養血組進行功能注釋分析（圖2-A）和KEGG 通路分析，并經Omicshare 工具對前20 條通路進行可視化（圖3-A）。最后，通過Cytoscape 軟件，得到藥材-化合物-靶點-通路-功效網絡（圖4-A）。

圖2 益氣養血組 (A)、活血通絡組 (B)、抗炎止痛組 (C) 關鍵靶點的GO 功能分析Fig.2 GO function analysis of key targets in supplementing qi and nourishing blood group (A), promoting blood circulation and dredging collaterals group (B), and anti-inflammatory and analgesic group (C)

圖3 益氣養血組 (A)、活血通絡組 (B)、抗炎止痛組 (C) 關鍵靶點的KEGG 通路分析Fig.3 KEGG pathway analysis of key targets in supplementing qi and nourishing blood group (A), promoting blood circulation and dredging collaterals group (B), and anti-inflammatory and analgesic group (C)

圖4 益氣養血組 (A)、活血通絡組 (B)、抗炎止痛組 (C) 的“藥材-化合物-靶點-通路-功效”網絡Fig.4 “Medicinal material-compound-target-pathway-efficiency” network of supplementing qi and nourishing blood group(A), promoting blood circulation and dredging collaterals group (B), and anti-inflammatory and analgesic group (C)

對核心靶點分析結果顯示，處于益氣養血組PPI 網絡中心的白蛋白（albumin，ALB，度值30）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF，度值28）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL6，度值26）、血管內皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA，度值23）、IL1B（度值22）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，CASP3，度值 22）、造血前列腺素合成酶 D（hematopoietic prostaglandin D synthase，HPGDS，度值19）、絲裂原活化蛋白激酶1（mitogen-activated protein kinase 1，MAPK1，度值19）、MAPK14（度值19）、MAPK8（度值19）、雄激素受體（androgen receptor，AR（度值15）、β2 腎上腺素能受體（Beta-2 adrenergic receptor，ADRB2，度值12）等擁有較多蛋白間相互作用，提示益氣養血組藥材藥效機制可能與這些蛋白相關性較大。

將靶點投射于String 數據庫中得到40 條通路，經分析相關通路過程發現，主要涉及骨髓造血系統、免疫抗炎、骨形成與代謝、神經營養系統等方面，說明益氣養血藥材可能作用于ALB、TNF、IL6、CASP3、MAPK1、MAPK14、MAPK8、AR、ADRB2、絲氨酸/蘇氨酸激酶 pim1（serine/threonine-protein kinase pim-1，PIM1）、FKBP 脯氨酸異構酶1A（peptidyl-prolylcis-transisomerase FKBP1A，FKBP1A）、醛固酮類還原酶家族1 成員C3（aldo-keto reductase family 1 member C3，AKR1C3）等蛋白，進而通過T 細胞受體信號通路、FoxO 信號通路、神經營養信號通路、造血細胞譜系、催乳素信號通路等調控骨髓造血細胞增殖、凋亡，維持骨髓造血微環境；通過破骨細胞分化、MAPK 信號通路、環磷腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）信號通路、黏著斑、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路等通路調控骨形成與代謝，抑制血管翳形成，維持關節微環境穩定；通過NOD 樣受體信號通路、Th1 和Th2 細胞分化等通路調控免疫過程等發揮益氣養血作用。

3.2 活血通絡組作用特點分析

痹祺膠囊活血通絡組由丹參、三七、川芎、川芎和地龍組成，本研究選取了丹參、三七、川芎、白術和地龍中包含丹酚酸B、迷迭香酸、丹參素、丹參酮IIA、人參皂苷Rg1、阿魏酸、25S-牛膝甾酮、20-羥基蛻皮激素、牛膝皂苷II、次黃嘌呤等在內的20 個化合物，通過TCMSP、TCD、PharmMapper 等數據庫得到了117 個靶點。將117 個作用靶點導入String 數據庫中，得到了蛋白間相互作用關系（圖1-B），將PPI 核心靶點投射至OmicsBean 在線分析軟件中對活血通絡組進行功能注釋分析（GO 分析，圖2-B）和KEGG 通路富集分析，并經Omicshare工具對前20 條通路進行可視化（圖3-B）。最后，通過Cytoscape 軟件，得到化合物-靶點-通路網絡（圖4-B）。

對核心靶點分析結果顯示，處于活血通路組PPI 網絡中心的AKT1（度值86）、基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinases 9，MMP9，度值79）、趨化因子配體8（chemokine ligand 8，CXCL8，度值76）、腫瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53，度值76）、纖連蛋白（fibronectin，FN1，度值75）、信號轉導子和轉錄激活子3（signal transducer and activators of transcription 3，STAT3，度值75）、原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src（proto-oncogene tyrosineprotein kinase Src，SRC，度值74）、C-C 基序趨化因子（C-C motif chemokine 2，CCL2，度值73）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR，度值73）、MMP2（度值64）等擁有較多蛋白間相互作用，提示活血通絡組藥材藥效機制可能與這些蛋白相關性較大。

將靶點投射于String 數據庫中得到77 條通路，經分析相關通路過程發現，涉及血液微循環、凝血和纖溶系統、免疫抗炎、血管內皮損傷、骨代謝等方面，說明活血通絡藥材可能作用于凝血因子Ⅲ（coagulation factor Ⅲ，F3）、FN1、金屬羧肽酶CPX1（probable carboxypeptidase X1，CPX1）、血紅素加氧酶1（heme oxygenase 1，HMOX1）、細胞間黏附因子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM1）、磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸 3-激酶催化亞單位 γ 亞型（phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma isoform，PIK3CG）、一氧化氮合酶2（nitric oxide synthase 2，NOS2）等蛋白，通過流體剪切應力與動脈粥樣硬化代謝通路、血小板激活、醛固酮調節的鈉重吸收、環磷酸鳥苷（cyclic 3′,5′-monophosphate，GMP）-蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）信號通路等通路調控血流動力學、凝血系統等過程；通過PI3K-Akt 信號通路、VEGF 信號通路、血管平滑肌收縮等通路調控血管內皮增生、血管收縮等過程；通過IL-17 信號通路、Toll 樣受體信號通路、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路、趨化因子信號通路等通路調控淋巴細胞分化、抑制炎癥因子釋放等發揮抗免疫炎癥、軟骨保護等作用。

3.3 抗炎鎮痛組作用特點分析

痹祺膠囊抗炎鎮痛組由馬錢子和甘草組成，本研究選取了馬錢子、甘草中包含士的寧、馬錢子堿、甘草苷、甘草次酸在內的8 個化合物，通過TCMSP、TCD、PharmMapper 等數據庫得到了180 個靶點。將180 個作用靶點導入String 數據庫中，得到了蛋白間相互作用關系（圖1-C），將PPI 核心靶點投射至OmicsBean 在線分析軟件中對抗炎鎮痛組進行功能注釋分析（GO 分析，圖2-C）和KEGG 通路分析，并經Omicshare 工具對前20 條通路進行可視化（圖3-C）。最后，通過Cytoscape 軟件，得到化合物-靶點-通路網絡（圖4-C）。

對核心靶點分析結果顯示，處于抗炎鎮痛組PPI 網絡中心的TNF（度值124）、AKT1（度值123）、IL6（度值122）、TP53（度值114）、IL1B（度值111）、VEGFA（度值104）、前列腺素G/H 合成酶2（prostaglandin G/H synthase 2，PTGS2，度值95）、CCL4（度值47）、CCL3（度值47）等擁有較多蛋白間相互作用，提示抗炎鎮痛組藥材藥效機制可能與這些蛋白相關性較大。

將靶點投射于String 數據庫中得到77 條通路，經分析相關通路過程發現，涉及中樞鎮痛、外周抗炎鎮痛、免疫炎癥調節、骨代謝平衡等方面，說明抗炎鎮痛藥材可能作用于TNF、IL6、PTGS2、OPRM1、OPRD1 等蛋白，通過Toll 樣受體信號通路、鞘脂信號通路、血清素能突觸、長時程抑制、長時程增強、趨化因子信號通路等通路抑制中樞敏化調控中樞鎮痛過程；通過C 型凝集素受體信號通路、FoxO 信號通路、NF-κB 信號通路、FcεRI 信號通路、花生四烯酸代謝等抑制炎癥因子釋放及外周疼痛感受器敏化調控外周抗炎鎮痛過程；通過IL-17信號通路、Th17 細胞分化、T 細胞受體信號通路、破骨細胞分化、B 細胞受體信號通路、抗原加工和呈遞、cGMP-PKG 信號通路等通路抑制抗原遞呈、滑膜中炎癥細胞募集、血管翳形成、軟骨破壞等過程發揮免疫抗炎、骨保護等作用。

4 討論

中醫對復雜疾病的辨證施治，本表結合，強調整體性，這一思想決定了中藥復方的組方原則，中藥復方發揮藥理作用，具有多組分、多靶點的綜合優勢，但對于復方配伍機制的本質認識和微觀闡述仍然比較模糊。痹祺膠囊由馬錢子、黨參、白術等10 味藥物組成，諸藥配伍具有益氣養血、祛風除濕、活血止痛的作用，切合痹證本需不固，外邪留滯致痰瘀水濕的病因病機。

研究發現，骨髓基質細胞（bone marrow stromal cells，BMSCs）可通過直接接觸造血細胞或分泌多種調控造血細胞生成的細胞因子，參與調節造血細胞增殖、分化及凋亡[4]。BMSCs 本身的增殖、凋亡受到如紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）、集落形成刺激因子（colony-stimulating factor，CSF）及IL-3、AKR1C3 等多種細胞因子的調節，在實現這種調節的信號通路中，PI3K-Akt-FoxO 信號通路、Caspase-3 細胞凋亡通路、Janus 激酶（Janus kinase，JAK）-信號轉導和轉錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）信號通路等具有重要作用。四物湯可能通過激活PI3K-Akt-FoxO信號通路，下調Bim基因表達，從而抑制小鼠骨髓基質細胞凋亡[5]。骨形成蛋白表達于骨髓造血微環境，在造血調控中發揮重要作用，其中骨形態發生蛋白2（bone morphogenetic protein 2，BMP2）、BMP4和BMP7 參與誘導造血細胞的分化，是重要的誘血因子，主要通過轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號通路、Smad 信號通路、Wnt 信號通路、MAPK 信號通路等[6]，促進EPO-R的釋放和下調內皮轉錄因子GATA-2（endothelial transcription factor GATA-2，GATA-2）而促進造血[7]。活化的淋巴細胞所產生的細胞因子，能夠調節機體免疫，研究發現，再生障礙性貧血患者造血負調控處于主導地位[8]，IL-17 等負性細胞因子分泌的減少，可以促進骨髓造血功能的恢復。類風濕性關節炎的特征主要是炎癥細胞向滑膜關節浸潤增多，最終導致軟骨和骨骼損傷，Th1 和Th17 T 細胞亞群是炎癥滑膜組織中發現的主要細胞類型。Th17 細胞主要分泌IL-17，能夠誘導發生自身免疫性疾病，激活的T 淋巴細胞可以引起造血干細胞的過度凋亡[9]，IL-17 可進一步誘導巨噬細胞分泌高水平的TNF-α、IL-6 和IL-8 等，從而抑制造血祖細胞的增殖[10-11]。以上的研究表明造血微環境、免疫細胞的激活、細胞因子的釋放等均是造成患者正氣虛弱的原因。本研究發現，益氣養血組可維持骨髓造血微環境、調控骨形成與代謝和免疫過程等發揮益氣養血作用。

痰濁、瘀血、水濕在痹證的發生發展過程中起著重要作用。現代醫學認為，血液及關節局部的纖凝異常是類風濕性關節炎一個重要病理特征[12]。血小板聚集性增高是血瘀證臨床診斷標準之一[13]。研究表明，在血瘀證形成過程中，血小板異常活化，血小板平均體積、血小板體積分布寬度較正常人明顯增高，使血液處于“高聚”狀態[14]。談冰等[15]認為機體內長期慢性炎癥導致細胞因子失衡及免疫紊亂，造成血管內皮細胞受損，從而直接或間接激活凝血-纖溶系統，會導致微循環障礙的發生。RA 滑膜的各類細胞產生多種細胞因子，包括IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-15、TNF-α、IL-17 等，其中TNF-α、IL-17 等炎癥因子的升高，引起NF-κB 信號通路異常活化，而活化后的NF-κB 信號通路又可以引起IL-1、TNF-α 及VEGF 的大量釋放，刺激內皮細胞分泌炎性介質，激活凝血系統并抑制纖溶，促使血管翳的形成。賈杰芳等[16]發現類風濕性關節炎患者血清細胞間黏附分子-1 （ intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）異常升高，導致內皮細胞損傷，從而加劇血瘀的發生。滑膜中異常表達VEGF促進血管生成和誘導血管發生，形成血管翳，引起骨、軟骨和關節的破壞，導致不可逆的關節功能喪失。PI3K-Akt 作為VEGF 的下游信號通路，可經下游分子mTOR 和Fos 促進內皮細胞增殖和血管新生，參與血瘀狀態的維持[17]。現代藥理學驗證丹參中丹參素、丹參酮類成分具有抗血小板聚集、抗凝血、鈣拮抗等作用[18-19]。三七中的人參三醇皂苷能降低腦血管阻力，增加腦血流量，對血壓無影響，抑制對二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）誘導的大鼠血小板聚集，從而抑制大鼠動-靜脈旁路血栓的形成。川芎中的有效成分藁本內酯、阿魏酸等具有抗血小板聚集、延長凝血酶原時間等作用[20]。牛膝具有顯著降低血小板聚集性、改善紅細胞變形能力、降低纖維蛋白原水平的作用[21-22]。地龍中蚓激酶能降低血液黏稠度，改善微循環，可使體外血栓形成的時間延長，既抗凝又不影響止血，有利于血栓的防治[23]。本研究發現，活血通絡組可調控血流動力學、凝血系統，抑制血管增生，抑制炎癥因子釋放等發揮活血通絡、止痛的作用。

類風濕性關節炎發病過程中，關節軟骨的退化、破壞最為重要的原因之一就是大量炎癥因子（TNFα、IL-1、IL-6、IL-17、IL-15 等）的侵襲，可促進滑膜細胞增生、軟骨細胞凋亡等，進一步破壞關節軟骨。IL-1β 在類風濕性關節炎啟動中發揮較為關鍵的作用，IL-1β 可促進前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、膠原酶的釋放等。IL-6 不僅能促進T 細胞和B 細胞的增殖和活化，誘導肝臟合成急性反應蛋白及類風濕因子，從而促使炎癥反應的產生。IL-17與受體結合后，通過MAPK 和NF-κB 等途徑發揮生物學作用[24]，其中NF-κB 信號通路的激活使脊髓內炎癥反應加重、神經遞質釋放量増加、離子通道功能改變，脊髓背角內炎癥的持續存在，甚至會導致神經元及神經膠質細胞會產結構性的改變，最終產生慢性、難治性和神經病理性疼痛[25]。中樞μ-阿片受體系統與降低對疼痛刺激的疼痛反應有關。腦啡肽是神經內分泌系統產生的一種多肽激素，屬內源性阿片樣物質，存在于大腦功能區的腦啡肽具有廣泛的鎮痛作用[26]。中縫大核內5-羥色胺受體2A（5-hydroxytryptamine receptor 2A，5-HT2A）主要分布在非5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）神經元，且隨外周炎癥的發展，5-HT2A 的合成增加。外周5-HT 通過激活5-HT2A 參與了角叉菜膠的炎癥痛，阻斷5-HT2A 會內源性阿片肽及阿片受體表達量的升高，從而發揮一定的鎮痛作用[27]。研究發現，馬錢子堿能抑制外周炎癥組織PGE2的釋放，抑制大鼠血漿5-HT、6-酮前列腺素F1a 與血栓烷素炎癥介質的釋放，降低感覺神經末梢對痛覺敏感性及抑制鈣激活鉀離子通道發揮抗炎鎮痛作用[28-29]，還可增加大腦功能區腦啡肽的含量而鎮痛[30]。本研究發現，抗炎鎮痛組可通過抑制免疫細胞的激活、炎癥因子釋放、抑制中樞和外周敏化發揮（除濕）抗炎鎮痛的作用。

綜上，本研究通過網絡藥理學的方法基于配伍理論分析了痹祺膠囊3 個功能拆方組的作用靶點及途徑（圖5），3 組之間既有共同的作用靶點和通路，又各有側重，協同發揮治療RA 的效果，結合前期對痹祺膠囊的拆方研究發現，痹祺膠囊中黨參、白術、茯苓可提高環磷酰胺誘導的外周血細胞數量、EPO 含量及脾臟T 細胞分型，主要發揮益氣養血作用，丹參、三七、川芎、牛膝和地龍可抑制微循環障礙大鼠血液流速、全血黏度，主要發揮活血化瘀作用，馬錢子、甘草可抑制炎癥和疼痛反應，初步闡述了痹祺膠囊的配伍規律，進一步顯示了中醫治療疾病的整體觀念。

圖5 痹祺膠囊各拆方組作用特點網絡分析Fig.5 Network analysis of pharmacological characteristics of BiQi Capsule and cits disassembled formulas

但網絡藥理學畢竟基于數據預測，在痹祺膠囊配伍機制的研究中具有一定的局限性，后續仍然需要經過細胞/分子水平進行驗證。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突