HBV/HCV共感染

文 譚友文（江蘇大學附屬鎮江三院 主任醫師）

乙型肝炎病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 感染是全球慢性肝病的主要原因之一。兩種病毒的共感染就必然存在，兩種病毒同時感染，定義混合感染，先感染一種病毒然后再次感染，稱為重疊感染。由于HBV，HCV均以慢性存在形式多見，臨床很難判斷是混合感染還是重疊感染。

1.流行病學：HBV/HCV共感染約有1%～15%，不同地區不同時間，HBV/HCV共感染是動態變化的，如美國報告稱共感染率為1.4%。我國尚缺乏HBV/HCV共感染的相關數據。

2.病毒間的相互作用：HBV和HCV都屬于嗜肝病毒，HBV是在細胞核中復制的DNA病毒，而HCV是RNA病毒，僅在肝細胞的細胞質中復制。然而它們都具有RNA復制中間體，理論上可以在共感染細胞中相互作用，從而導致不同的病毒表達和血清學模式。大多數體外研究表明，HBV和HCV在相同的肝細胞內共同復制而不受干擾。Bellecave等研究顯示在共感染細胞內幾乎相等的HCV RNA和HBV DNA復制。其他體外研究表明，HCV核心或非結構5A蛋白可能影響 HBV復制。然而，存在相互矛盾的數據，有證據表明HCV蛋白可以抑制和增強HBV復制。與體外數據不同，人類受試者的臨床研究已經證明病毒對共感染個體的干擾。最常見的是，HBV復制被HCV抑制。但相互作用的確切機制尚不清楚。

3.HBV/HCV共感染的血清型：共感染有四種血清學特征：共顯性、HCV顯性、HBV顯性和非復制性。共顯性是指兩種病毒均呈復制狀態，HBV DNA,HCV RNA，抗HCV，HBsAg均陽性；HCV顯性首先HCV RNA陽性，但根據乙肝病毒的復制狀況又分隱匿性HBV（HBV DNA，HBsAg均陰性）和顯性HBV（HBV DNA，HBsAg均陽性）；HBV 顯性為 HBV DNA，抗HCV，HBsAg均陽性而HCV RNA陰性；非復制性是指僅抗HCV，HBsAg均陽性，而HBV DNA，HCV RNA均陰性。

在HCV顯性共感染中，HCV積極復制并抑制HBV復制。部分HCV顯性病例可能存在隱匿性HBV感染。血清抗體（抗HBs和抗 HBc）在隱匿性HBV感染中通常呈陽性。然而20% 的病例所有血清標志物均為陰性。由于這種診斷限制，隱匿性 HBV 感染經常被遺漏，但據估計，高達50%的慢性HCV高危個體會發生這種情況。HBV顯性共感染不太常見，其特征是幾乎沒有或沒有HCV復制和活躍的HBV復制。HBV更可能是HBV重疊感染后的優勢病毒。在極少數情況下，這兩種病毒都沒有積極復制，其特點是血清學呈陽性但PCR 結果呈陰性。這種狀態可能會隨著時間的推移而改變，轉化為活動性感染。Weigand等研究顯示18% 的共顯性、47% 的HCV顯性、14% 的HBV顯性以及21%的非復制性。HCV占主導地位是最常見的，非復制組似乎占了很大一部分。可能因入組前抗病毒治療缺乏控制而受到限制。Raimondo等人研究顯示，23%共顯性，48% HCV顯性的，14%HBV顯性的，15%不是復制性的。盡管共感染的特征是血清中存在兩種病毒的病毒核酸，但已經表明，在共感染的個體中，并非所有肝細胞都被兩種病毒感染。有小樣本發現，12%的細胞僅感染HBV，42%僅感染HCV，幾乎一半（46%）同時感染這兩種病毒。

4.共感染與單一感染：與單一感染相比，共感染可能導致較低水平的病毒血癥和一種或兩種病毒的循環抗原。一項研究顯示，隨著時間的推移，HCV RNA的增加與HBsAg水平的降低相關。與單一感染相比，共感染的自發病毒清除率增加。一項研究顯示，共感染中HBsAg清除的發生率高出2.5倍。血清清除率為每年2%。

5.共感染與肝病結局：與HBV、HCV單一感染相比，共感染的肝硬化發生率更高，肝病嚴重程度更高。共感染導致晚期肝病的風險增加2至3倍，法國學者發現嚴重纖維化在混合感染中更為常見（58%對32%）。還發現失代償性肝硬化在共感染中更常見（11% 對2～4%）。但有報道與HBV 單一感染相比，共感染的死亡率沒有差異，HBV單一感染組的死亡率為39.6%，而共感染組的死亡率為31.6%。

6.共感染與HCC發展：多數報道在共感染的個體中顯示出較高比例的HCC發展。意大利的研究中，共感染患者的HCC 發病率為每年6.4%，HBV單一感染患者為2.0%，HCV單一感染患者為3.7%。10年累計HCC發展率分別為45%、16%和28%。韓國報道，發生HCC的風險比在共感染中為115，HBV單一感染中為17%，在HCV單一感染中為10.4。雙重感染增加HCC。推測肝病嚴重程度的增加，特別是炎癥的增加，會增加致癌性。這兩種病毒之間也可能存在一些致癌協同作用。但庫珀等人報道雙重感染、單獨HBV和單獨HCV的比值比分別為46.2、53.4和32.3。與單獨的HCV相比，HBV可能具有更多的致癌作用，并且共感染的患者比HCV單一感染的患者具有更高的風險。這增加了雙重感染保護作用的可能性，如果HBV是HCC的主要驅動因素，HCV對HBV復制的抑制可能會降低HCC發展的風險。

7.共感染的管理：首先確定主要病毒，將該病毒視為單一感染，然后監測另一種病毒的再激活。

8.共感染治療后的HBV再激活：治療共感染的方法比分別治療單一病毒感染更為復雜。由于優勢病毒的病毒介導抑制，可導致非優勢病毒的重新激活。多數情況下，HCV占主導地位，抑制HBV復制。隨著HCV的治療，其對HBV復制的抑制作用可以被釋放，從而可能導致HBV重新激活。HBV再激活定義為與基線水平相比，HBV DNA水平增加超過2 個對數，或者新出現的 HBV DNA水平超過100 IU/mL。歐洲肝臟研究協會建議，如果在 HCV 治療后檢測到 HBV再激活，則應開始核苷酸類似物治療。還建議，乙型肝炎表面抗原陽性的患者在DAA治療期間和治療后12周內使用核苷酸類似物進行預防性治療。

9.共感染治療后的HCV再激活：當首先治療HBV時，HCV會重新激活。然而，這種情況并不常見。HCV再激活定義為HCV RNA提高超過基線水平1logIU/mL。與HBV再激活不同，它通常沒有臨床癥狀。在一項針對接受18個月核苷酸治療的共感染肝硬化個體的研究中，12.5%的病例出現了HCV再激活。在該隊列中，96%的患者實現了HBV清除。由于HCV通常占主導地位并首先接受治療，因此很少見HCV再激活。