IL-6 在光動力療法應用中的研究進展

李姍姍 李晶晶 莫星帆 吳敏智

光動力療法（PDT）是一種聯合光源及光敏劑的非侵入性的治療方法，目前在臨床應用廣泛，用于治療痤瘡、尖銳濕疣及多種腫瘤疾病，其可直接殺傷病變細胞，也可誘導非特異性和特異性免疫反應［1］。臨床中我們觀察到PDT 后出現明顯的急性炎癥反應，且PDT 的療效似乎與其引起急性炎癥的程度密切相關，有研究表明光動力治療本質是激活炎癥過程［2］。而IL-6 是一種常見的促炎因子，屬于白介素的一種，由纖維母細胞、單核/巨噬細胞及T 淋巴細胞等產生，對炎癥和免疫反應具有多重作用。IL-6 可被光動力誘導，而關于IL-6 對PDT 療效影響的報道不一致［3］。本文就IL-6 在光動力治療應用中的研究進行論述。

一、IL-6 及其功能

IL-6 是一種多效性細胞因子，是IL-6 細胞因子家族的典型成員［4］。在腫瘤微環境中，其主要由腫瘤細胞、腫瘤性相關巨噬細胞和成纖維細胞分泌［5-6］。IL-6 受體（IL-6R）主要以膜結合（mIL-6R）和可溶性形式（sIL-6R）與IL-6 結合。IL-6與IL-6R 結合后激活Janus 激酶以及三條信號通路，即JAK-STAT3 通路（參與細胞分化、遷移、成熟、免疫調節和血管生成過程）、Ras/Raf/MEK/MAPK 信號通路（參與細胞增殖過程）和PI3K/PKB/Akt 通路（參與細胞增殖、存活、凋亡、生長、代謝和氧化應激過程）［7］。

IL-6 是炎癥和自身免疫的關鍵因子，其在急性炎癥或慢性炎癥中具有雙重作用。IL-6 在調節急性炎癥中起著關鍵作用，急性炎癥期IL-6 可以恢復T 淋巴細胞免疫反應，將其從免疫抑制狀態轉變為針對腫瘤的免疫刺激狀態［8］。慢性炎癥期IL-6 活性可刺激免疫抑制信號，并抑制免疫反應的產生。此外，IL-6 與多種癌癥的發展和治療耐藥性有關，對新陳代謝、發育和組織修復的調節也有著復雜的貢獻，并且在許多情況下啟動先天性和適應性免疫反應［9］。

二、PDT

PDT 是一種非侵入性的現代療法，是一種利用光能破壞異常及病變組織的藥械聯用技術，需要特定波長的光、氧分子和光敏劑三大要素，其作用機制主要包括細胞性損傷、血管性損傷、誘導和調節免疫反應［10］。PDT 可通過產生氧化自由基和單線態氧，從而誘導細胞的凋亡和壞死，引起細胞性損傷。PDT 中產生的單線態氧也會破壞腫瘤相關血管組織，導致腫瘤相關血管出血或血管內形成血栓，引起血管性損傷，最終導致腫瘤細胞因缺氧和營養喪失而壞死。此外，光動力還可誘導和調節免疫反應，PDT 引起病變細胞內細胞因子的釋放及急性炎癥反應的發生，促使了免疫細胞侵入病變組織，從而破壞病變組織［11］。

PDT 包括局部或全身應用光敏劑。光敏劑的發展主要經歷了三代，從以血卟啉衍生物為代表的一代光敏劑到現在的一些具有藥物傳輸系統的三代新型功能型光敏劑，療效、毒性、理化性質等方面都有了很大的改善。目前常用的光敏劑有5-氨基酮戊酸（ALA）、焦脫鎂葉綠酸-a、姜黃素、竹紅菌素以及酞菁等［12-13］。隨著光動力研究的進展及多種光敏劑的研發，目前光動力治療應用越來越廣泛，被用于許多醫學領域，包括非腫瘤疾病和各種腫瘤的治療，如口腔炎癥、尖銳濕疣、皮膚鱗狀細胞癌（鱗癌）及消化道腫瘤等，在皮膚科、腫瘤科及眼科等疾病的治療中有著良好的療效，具有獨特的不可替代的優勢。

三、IL-6 在光動力治療非腫瘤疾病中的應用

1.口腔炎癥疾病

PDT 目前廣泛應用于口腔疾病的治療，如正畸、根管治療、牙齦和牙周炎癥、種植體周圍疾病以及扁平苔蘚等白色病變［14-15］。IL-6 是 宿 主介導的主要促炎癥生物標志物，與牙周和種植體周圍疾病的發病有關［16］。PDT 目前是牙周炎的主要治療方式，并可作為潔治和根面平整的輔助手段。研究發現在光動力治療牙周炎3 個月后可觀察到促炎因子IL-6 和IL-8 降低；在正畸治療引起的牙齦增生的治療中，PDT 可明顯降低IL-6 的表達，有助于減少牙周細菌并改善牙齦增生［17-19］。急性重度冠周炎在光動力治療后炎性因子IL-6 及TNF-α 降低，疼痛較前減輕［20］。

此外，有研究發現，PDT 能夠增加發炎部位的人牙齦成纖維細胞和健康部位的人牙齦成纖維細胞中IL-6、COL1、FN 和bFGF 的表達，IL-6的表達已被證明對膠原合成和細胞外基質生成等功能表現至關重要，表明PDT 在牙周傷口愈合中具有積極作用［21］。此外，PDT 不僅可以控制牙周炎及拔牙后牙槽內的微生物環境，還可通過提高IL-6 的水平，改善拔牙后牙槽骨修復過程，防止頜骨骨壞死的發生［22］。

2.其他感染性疾病

多重耐藥菌感染已經成為全球的威脅。抗菌PDT 作為細菌感染的替代療法受到了廣泛的關注［23］。各種研究表明PDT 對革蘭陰性及陽性細菌、病毒、真菌和寄生蟲等具有高度殺菌性，對周圍組織幾乎沒有損傷。姜黃素介導的PDT 可降低抗萬古霉素的金黃色葡萄球菌感染者的IL-6 和TNF-α 水平，用于治療耐多藥細菌的感染［24］。抗菌PDT 還可治愈常規治療無效的慢性腿部潰瘍患者，除了殺菌作用外，其還可通過IL-6 信號通路改變傷口的微環境，作為頑固性感染性潰瘍患者的有效治療方法［25］。此外，研究發現ALA-PDT可提高血管內皮生長因子和轉化生長因子-β1 的表達，并顯著抑制IL-1β 和IL-6，為難治性傷口提供一種有希望的創新治療方案［26］。

在痤瘡的治療中，ALA-PDT 治療痤瘡后患者血清IL-1β、IL-6、CRP 水平降低，提示光動力治療有利于減輕痤瘡患者的炎性反應［27］。在潰瘍性結腸炎的治療中，PDT 明顯抑制血清或結腸組織中IL-1、IL-6 和TNF-α 的表達，從而降低了結腸炎的嚴重程度［28-29］。在口唇單純皰疹的治療中，PDT 可聯合局部抗病毒治療明顯降低IL-6 的表達，有助于減輕青少年唇皰疹患者的疼痛及提高療效［30］。在尖銳濕疣的治療中，研究發現尖銳濕疣患者治療前血清IL-6 明顯低于正常人，治愈后IL-6 水平基本恢復到正常人的水平，提示可通過監測血清IL-6 表達來評估尖銳濕疣的治療效果，進一步研究發現IL-6 能調節B 淋巴細胞增殖分化，輔助T 淋巴細胞增生活化，從而具有抗病毒效應，而光動力治療后尖銳濕疣患者血清中的IL-6 表達較治療前升高，說明PDT 可通過促進IL-6 的表達調節機體免疫，提高尖銳濕疣的治愈率［31］。

四、IL-6 在光動力治療腫瘤疾病中的應用

1.膽管癌

在膽管癌的治療中，膽管癌與血清IL-6 水平升高有關，IL-6 是膽管細胞和膽管癌細胞的有效有絲分裂原，其可通過刺激絲裂原激活的蛋白激酶信號通路促進膽管癌細胞的生長。血清IL-6 水平與膽管癌患者CT 測量的腫瘤負荷相關；膽管癌患者血清IL-6 水平升高，對膽管癌具有高度敏感性。Yang 等（2016 年）發現IL-6 可作為膽管癌的生物標志物，且光動力治療后血清IL-6 值降低。這些研究結果表明，血清IL-6 濃度可作為膽管癌鑒別診斷的檢測指標，并可作為監測PDT 治療膽管癌療效的標志物。

2.肺 癌

據報道，PDT 可誘導肺癌細胞表達IL-6 和TNF-α 等細胞因子，Usuda 等（2001 年）用單甲氧基卟啉e6 介導的PDT 處理Lewis 肺癌細胞，發現治療6 小時后IL-2、IL-6 和TNF-α 的mRNA表達增加，IL-6 的表達調節了肺癌細胞對PDT 的敏感性，增強了PDT 對肺癌細胞的細胞毒性作用，其作用機制可能由于IL-6 依賴的凋亡途徑中Bax 與Bcl-2 的高比率所致。總之，IL-6 的表達在肺癌細胞對PDT 的敏感性中起著重要作用，其可能是PDT 在肺癌治療中抗瘤作用的決定因素。

3.結腸癌和乳腺癌

ALA-PDT 可以替代手術切除治療癌前病變、早期結直腸癌、結腸息肉以及晚期結直腸癌的姑息性治療。Brackett 等（2011 年）在Colo26 結腸癌和4T1 乳腺癌這兩種小鼠腫瘤模型中發現，IL-6 明顯抑制PDT 對腫瘤生長的長期控制作用，IL-6 似乎對小鼠結腸癌和乳腺癌模型的抗腫瘤免疫記憶和光動力療效的產生具有負面調節作用。在結腸癌的治療中，研究發現光動力不僅能有效地破壞惡性組織，而且在亞致死劑量下也能通過減少IL-6 和IL-10 的分泌發揮其抗癌活性，進一步驗證了IL-6 在光動力治療結腸癌中發揮負面調節作用［32］。

4.食管鱗癌和頭頸部鱗癌

食管鱗癌是全球第六大癌癥。PDT 是目前治療食管鱗癌的替代療法之一。Reginato 等（2014年）在食管鱗癌患者血清樣本中發現光動力治療后IL-6 表達高度上調，而IL-6 參與調節性T 淋巴細胞（Treg）功能的調節，在體內小鼠模型中發現，參與抑制Treg 功能的IL-6 在光動力治療后的腫瘤組織中的表達增強，說明IL-6 參與光動力誘導的Treg 功能喪失從而發揮抗瘤作用。在頭頸部鱗癌的治療研究中發現IL-6 啟動急性期蛋白和補體激活的釋放，并參與中性粒細胞遷移，與頭頸部鱗癌患者的預后相關。而Theodoraki 等（2017）認為PDT 能夠明顯影響頭頸部鱗癌患者細胞因子IL-6 和IL-10 的表達，并可能通過提高IL-6 的表達來增強抗腫瘤免疫，但目前確切的作用機制尚不清楚，需要進一步研究。

五、展 望

光動力治療可導致腫瘤細胞直接死亡，血管系統破壞，隨后誘發急性炎癥。這些事件與各種炎癥介質的釋放、天然免疫細胞的招募和激活以及隨后特異性抗腫瘤免疫反應的激活有關。PDT激活抗腫瘤免疫反應對其治療效果至關重要。PDT 可以觸發快速炎癥反應，這對激活抗腫瘤免疫至關重要。IL-6 是一種促炎癥細胞因子，其可通過多種腫瘤細胞和免疫介導的機制產生對PDT的耐藥性，也通過旁分泌信號轉導到腫瘤細胞增強光動力的效應。光動力治療可誘導局部和全身產生IL-6，在不同的疾病治療中發揮不同的免疫作用，隨著臨床研究的深入，IL-6 和PDT 的聯合應用可能為多種疾病治療提供新的策略，為廣大患者帶來福音。