血清鐵水平對冠心病合并高血壓的慢性心力衰竭患者預后影響

潘燕彬,吳偉晴,羅偉香,陳 潔,顏建龍,彭粵銘,林小蘭,黃瓊芳,林嬋告

(深圳市人民醫院/暨南大學第二臨床醫學院/南方科技大學第一附屬醫院:1.健康管理科;2.護理部;3.心血管內科,廣東 深圳 518020)

鐵是每個生物體必需的微量元素,其參與核酸的合成和修復、氧氣運輸、能量生成、信號轉導、免疫防御及輔酶等各種生命代謝的過程[1],缺鐵是最常見的營養失調[2-3]。缺鐵與心血管疾病及心源性死亡、慢性腎臟病、高血壓等疾病的發生、發展密切相關[4-8],尤其是對心力衰竭,缺鐵明顯地加速了心力衰竭患者運動耐量,降低了其生活質量及壽命[9-11]。

鐵對于機體來說是一把“雙刃劍”。1981年,SULLIVAN等[12]首次提出身體鐵儲存可能與發生冠心病的風險呈正相關。有研究認為鐵可能刺激產生自由基,參與氧化修飾作用,在促進動脈粥樣硬化的發展中起著重要的作用[13-14]。隨后有大量文獻報道鐵的攝入過多與冠心病[15-16]、糖尿病[16]、缺血性腦卒中[16-18]、高血壓[8],甚至癌癥[19-20]等疾病發生有相關性。FANG等[15]納入了252 164例患者的研究發現膳食血紅素鐵每增加1 mg/d,患心血管疾病的風險會增加7%,是一種曲線關聯關系。也有研究者在動物實驗中發現鐵攝入過多與心力衰竭的發生相關[21]。然而關于人體中血清鐵與慢性心力衰竭(CHF)的關系,以及與合并冠心病和高血壓CHF患者預后關系的報道較少,故本研究目的是探討血清鐵水平對冠心病合并高血壓CHF患者的預后關系。

1 資料與方法

1.1研究對象 采用回顧性隊列研究方法,連續納入2018年1月至2021年12月在本院心內科住院治療的冠心病合并高血壓的CHF患者190例。心力衰竭診斷標準參照歐洲心臟學會急慢性心力衰竭診治指南[22]。納入標準:(1)明確診斷心力衰竭患者[紐約心臟協會(NYHA)心功能Ⅱ～Ⅳ級];(2)冠心病合并高血壓患者。排除標準:(1)繼發于其他心臟疾病所致的CHF,如心臟瓣膜病型心肌病等;(2)急性冠脈綜合征(ACS);(3)可能影響鐵代謝或預后的疾病,如腫瘤、嚴重肝臟及腎臟疾病、自身免疫性疾病、血液系統疾病,以及合并嚴重感染性疾病;(4)剔除不完整的病例資料。多次入院的患者以第一次入院情況為準。本研究已通過醫院醫學倫理委員會批準[(2018)倫審科批017號],所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1資料收集 通過電子病歷系統收集患者的人口統計學資料、NYHA心功能分級、疾病史、用藥及相關檢查結果。嚴格按照納入和排除標準選取研究對象,所有參加研究人員均進行嚴格統一培訓。所有患者于入院后第2天清晨抽取空腹肘靜脈全血,采用貝克曼LH750分析儀檢測血紅蛋白;采用免疫比濁法檢測C反應蛋白、轉鐵蛋白,亞鐵嗪比色法檢測血清鐵(正常參考值9.5～25 μmol/L),測定儀器均使用HITACHI 7600化學自動分析儀;全自動電化學發光免疫分析儀檢測N末端-B型腦鈉肽前體(NT-ProBNP);溴甲酚綠(BCG)法檢測血清蛋白水平,測定儀器均采用邁瑞BS-820全自動生化分析儀;苦味酸法測定血清肌酐,采用Beckman全自動生化分析儀。

1.2.2觀察結局指標 患者分別在出院后1、3、6、9、12個月接受隨訪。復合終點事件是主要不良心腦血管事件(MACCE),包括全因性死亡、再發心力衰竭(CHF急性發作)、腦缺血性卒中、ACS。

2 結 果

2.1患者特征分析 本研究連續納入冠心病合并高血壓的CHF患者190例。根據血清鐵水平的三分位數將患者分為低血清鐵組(63例)、中血清鐵組(61例)及高血清鐵組(66例)。基線平均年齡(69.6±11.3)歲,其中女86例(45.3%),合并糖尿病80例(42.1%),陳舊性心肌梗死55例(28.9%),冠脈支架植入史105例(55.3%)。總體血清鐵水平為(12.77±5.58)μmol/L。各組患者在C反應蛋白、NT-ProBNP、左心室射血分數(LVEF)、轉鐵蛋白、血清鐵、NYHA心功能分級、腦卒中史、經皮冠狀動脈介入治療(PCI)史和使用利尿劑方面比較,差異均有統計學差異(P<0.05),其他指標比較均差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 患者特征分析

2.2不同血清鐵組患者發病情況比較 190例患者出院后隨訪中位時間為211.0(84.3,365.0)d,共有126例(66.3%)發生MACCE。不同血清鐵組患者MACCE和再發心力衰竭發生率比較,差異均有統計學意義(P<0.001);而各組患者ACS、缺血性腦卒中、全因性死亡發生率比較,差異均無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 不同血清鐵組患者發病情況比較[n(%)]

2.3血清鐵水平與MACCE之間的多因素回歸分析 采用多因素二項回歸模型分析血清鐵與MACCE的相關性。模型Ⅲ分析結果顯示,與低血清鐵組比較,中血清鐵組患者發生MACCE的風險降低了59%[風險比(HR)=0.41,95%可信區間(95%CI) 0.16～1.09,P=0.075],而高血清鐵組患者發生MACCE的風險增加了3.55倍(HR=3.55,95%CI1.06～11.87,P=0.040)(P針對趨勢=0.053)。模型Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ結果與模型Ⅲ結果一致,表明血清鐵水平過低或過高都是MACCE的獨立危險因素,見表3。

2.4血清鐵水平與MACCE之間的平滑曲線擬合及閾值效應分析 平滑曲線擬合結果顯示,血清鐵水平與MACCE發生率呈U型關系(圖1),再進一步對前者進行飽和效應分析,得到11.8 μmol/L為曲線的拐點。當血清鐵水平小于11.8 μmol/L時,隨血清鐵水平的增加,MACCE發生風險有下降趨勢(HR=0.58,P<0.001);而當血清鐵水平 大于或等于11.8 μmol/L,MACCE發生風險明顯增加(HR=1.74,P<0.001),見表4。

圖1 血清鐵水平與MACCE關系的平滑曲線擬合

表4 分段線性回歸模型分析血清鐵水平對MACCE事件影響的閾值效應

2.5Kaplan-Meier 生存曲線分析 對3組患者進行Kaplan-Meier生存曲線分析顯示,與中血清鐵組比較,低血清鐵組和高血清鐵組的MACCE發生率明顯升高,差異有統計學意義(P<0.001),見圖2。

圖2 血清鐵水平對MACCE的影響

2.6MACCE的風險分層和交互作用分析 本研究進一步進行了風險分層和交互作用分析,將連續性變量按水平高低做二等分。敏感分析發現不同亞組間患者血清鐵與MACCE的關系一致。同時交互作用發現,C反應蛋白(P用于交互= 0.008)、NT-ProBNP (P用于交互= 0.023)、SBP(P用于交互=0.012)和抗血小板藥物(P用于交互= 0.022)4個變量對血清鐵和MACCE的關系存在正向效應修飾作用,見表5。

表5 血清鐵水平與MACCE關系的風險分層和交互作用分析

3 討 論

本回顧性隊列研究發現,在隨訪1年中,低血清鐵和高血清鐵兩者都是冠心病合并高血壓的CHF患者發生MACCE的影響因素。對混雜因素進行調整后,這些效應值在所有模型中仍然是一致的。此外,研究還觀察到血清鐵與MACCE的發生率之間呈U型關系。

3.1低血清鐵水平影響CHF患者的預后 鐵在幾乎所有的細胞功能中均是至關重要的。缺鐵使機體免疫抑制、促進炎癥及氧化應激,導致一些慢性疾病如炎癥性腸病[23]、類風濕性疾病[24]及慢性腎臟病[6]等,病理過程更加復雜化,而且也是心腦血管疾病的高危因素[4-5]。本研究發現,隨訪1年的冠心病合并高血壓的CHF患者中低血清鐵水平與MACCE呈正相關。本研究結果與NAKANO等[11]發表的結果一致,也發現CHF患者出院后隨訪1年,絕對缺鐵與全因死亡和再發心力衰竭住院率呈正相關,且經補鐵治療后,可改善CHF患者癥狀,提高運動耐量,改善生活質量,減少心力衰竭住院率[22]。因此,這提示在診療及護理工作中需關注CHF患者的血清鐵水平,關注補鐵后鐵代謝狀態及鐵缺乏糾正情況,以期改善CHF患者的預后。本研究患者再發心力衰竭率較高,占總MACCE的81.0%,可能的原因是納入的均為冠心病合并高血壓患者,前者是心力衰竭的病因和誘因,可加速心力衰竭病理過程。此外,缺鐵情況下,心肌氧化酶和呼吸鏈相關蛋白含量及細胞工作效能均下降,能量代謝障礙;抑制細胞增殖,促進細胞凋亡;促使神經激素紊亂,最終影響心力衰竭的發生、發展[25-28]。本研究中也觀察到少數ACS和缺血性腦卒中病例的發生,考慮一方面可能與低血清鐵導致炎性反應、氧化應激有關[4];另一方面與缺鐵引起的繼發性血小板增多癥有關[29]。

3.2高血清鐵水平影響CHF患者的預后 此外,事物具有兩面性。本研究亦發現較高血清鐵水平是CHF患者MACCE的危險因素。經多個模型分析顯示,高血清鐵對MACCE影響的效應值保持一致,說明結果可靠。經趨勢性檢驗分析揭示了血清鐵與CHF患者發生MACCE并非線性關系(P針對趨勢>0.05),且曲線擬合分析亦佐證了這一點,即U型關系,這提示在臨床工作中醫護人員不僅要關注血清鐵指標水平,也要警惕高血清鐵對患者的影響。鐵超負荷心肌病是一種古老的疾病,早年在原發性血色素沉著癥和輸血依賴性貧血患者中被報道[30]。隨后血清鐵水平過高對組織器官造成的影響也逐漸被研究者重視。一項在一般人群中納入了1 063例參與者,隨訪平均時間(20.9±4.6)年的前瞻性研究發現,高血清鐵蛋白水平與心力衰竭發病風險密切相關;該項研究認為血清鐵超負荷與肝病和惡性腫瘤有關[31]。本研究亦考慮了影響鐵代謝和預后的疾病,所以在納入的研究對象中已盡可能地排除影響鐵代謝的疾病。既往大量研究表明,鐵的攝入過多與冠心病[15-16]、缺血性腦卒中[16-18]相關,本研究發現各組患者發生的冠心病、缺血性腦卒中及死亡等事件無明顯統計學差異,考慮與病例數較少有關。其發病機制不僅與炎性反應、氧化應激相關。有研究發現,細胞內鐵的累積增加后,通過芬頓反應產生的強氧化性自由基,將生物膜上多不飽和脂肪酸氧化,產生脂質過氧化產物,隨后導致細胞死亡,即鐵死亡[32-33]。

3.3效應修飾因子影響血清鐵與MACCE事件之間的關系 本研究敏感性分析結果顯示,不同亞組間患者血清鐵與MACCE的關系一致,同時交互作用發現C反應蛋白、NT-ProBNP、SBP和抗血小板藥物4個變量對血清鐵和MACCE的關系存在效應修飾作用。本研究中納入的患者伴冠心病和高血壓,長期服用抗血小板藥物,可使消化道出血,導致鐵的丟失。血壓控制不佳時,誘發心力衰竭發作,NT-ProBNP水平升高,靜脈系統淤血,導致食欲下降且小腸吸收功能不良,影響鐵的攝入。CHF是一種炎癥狀態,通過炎癥-鐵調素軸調控鐵的代謝平衡[1]。本研究結果與VAN DER WAL等[34]研究結果一致,其發現心力衰竭惡化的患者鐵缺乏與液體滯留、炎癥和抗血小板使用有關。

3.4局限性 本研究也存在局限性。首先,本研究為一個回顧性隊列研究,所有患者均來自同一所醫院;同時在數據分析中排除了信息缺失的研究對象,造成樣本量偏小,尤其是結局事件數量少,選擇性偏倚難以避免,故需要大樣本多中心的前瞻性研究進一步證實。其次,雖然在多因素回歸模型中調整了已知的混雜變量,但其他未知因素可能在MACCE中起作用。第三,本研究納入的女性患者占45.3%,其月經情況尚不清楚,且缺乏患者生活飲食習慣及經濟狀況等資料,完善這些信息可能有助于對判斷鐵缺乏的病因有重要提示作用。