單抗藥物治療尋常型銀屑病的研究進展

崔玉艷，呂寧

（1.天津大學新城醫院皮膚科，天津 300467；2.天津市公安醫院皮膚科，天津 300042）

尋常型銀屑病是一種免疫介導的慢性復發性炎癥性皮膚病[1]。據報道，尋常型銀屑病患者可累及全球大約2.5%的人群，主要表現為全身皮膚反應，以境界清楚的鱗屑性紅斑為特征，還可伴隨關節損害等特點，嚴重影響患者生活質量[2]。銀尋常型屑病的具體發病機制還不明確，普遍認為其是由免疫機制、遺傳易感性、環境刺激之間的復雜相互作用引起的[3]。目前臨床治療尋常型銀屑病的方法較多，包括藥物口服、外用藥物、光療等，但均存在一定的不足與缺陷。隨著藥物技術的發展，針對各種致病細胞因子的單抗藥物療法已逐漸應用于臨床并取得滿意療效[4]，特別是單抗藥物，可用于治療各種免疫介導的炎癥性疾病[5]。本文主要對單抗藥物治療尋常型銀屑病的作用機制、效果及不良反應作一綜述，旨在促進單抗藥物治療的應用。

1 單抗藥物治療尋常型銀屑病的作用機制

1.1 抗腫瘤壞死因子藥物

培塞利珠單抗是一種抗腫瘤壞死因子-α 的聚乙二醇人源化的Fab 片段，于2018 年在國外上市，可皮下給藥，用于治療中重度斑塊狀尋常型銀屑病患者。2019 年在我國上市，批準用于治療類風濕關節炎及克羅恩病，但是不包括中重度斑塊狀尋常型銀屑病患者[6]。依那西普是重組人可溶性腫瘤壞死因子-α 受體蛋白，為二聚體融合蛋白，通過重組核酸技術生產，競爭性結合腫瘤壞死因子受體，起到拮抗內源性腫瘤壞死因子-α 的作用，進而減輕炎癥反應，達到改善尋常型銀屑病患者癥狀的作用[7]。阿達木單抗是腫瘤壞死因子-α 的全人源化免疫球蛋白G 單克隆抗體，其能與游離型和膜結合型的腫瘤壞死因子-α 特異性結合，從而阻斷腫瘤壞死因子-α 生物活性。現代研究表明，阿達木單抗能阻斷腫瘤壞死因子-α 與其p55 和p75 建立表面受體的連接，同時還能在補體協助下溶解產生腫瘤壞死因子-α 的細胞表面，減少腫瘤壞死因子-α 對于尋常型銀屑病的促進作用[8]。英夫利西單抗為人鼠嵌合型腫瘤壞死因子-α 單克隆抗體，能與可溶性及跨膜的腫瘤壞死因子-α 分子結合，從而有效阻斷腫瘤壞死因子-α 與免疫活性細胞表面的受體結合，達到治療尋常型銀屑病的目的[9]。英夫利昔單抗可通過上調細胞周期依賴性激酶抑制劑表達水平而使細胞周期阻滯于G1期，從而減少細胞分裂，抑制細胞增殖[10]。此外，有研究表明[11]，英夫利昔單抗可抑制中性粒細胞的黏附聚集與炎癥介質釋放，進而促進細胞凋亡，降低細胞侵襲與轉移能力。

1.2 白細胞介素-17 拮抗劑

人體中發現的白細胞介素-17 亞型有6 種，其中白細胞介素-17A 與疾病具有較高的相關性，因為其生物活性是其他白細胞介素-17 亞型的30 倍左右。白細胞介素-17A 由活化的T 細胞、肥大細胞和中性粒細胞在上游細胞因子的作用下分泌。白細胞介素-17A 誘導角質形成細胞內多種其他細胞因子的協同轉錄，其可能的原因是由于mRNA3 的穩定。當分泌的細胞因子進一步募集Thl7 細胞到病變部位時，炎癥循環會升級，白細胞介素-17A 作為協調和驅動尋常型銀屑病炎癥的關鍵節點，反過來又使其成為拮抗作用的強大靶點[12]。司庫奇尤單抗是一種全人源單克隆免疫球蛋白G 抗體，可選擇性結合并抑制白細胞介素-17A，阻止與白細胞介素-17 受體結合，可應用于治療中重度斑塊型尋常型銀屑病患者、強直性脊柱炎患者[13]。研究表明，司庫奇尤單抗能顯著改善尋常型銀屑病的臨床癥狀，緩解瘙癢、疼痛及脫屑反應[14]。依奇珠單抗是一種重組、高親和力、人源化、單克隆免疫球蛋白G4 抗體，通過選擇性結合白細胞介素-17A 而減輕炎癥，從而發揮治療作用[15]。布羅達單抗是一種靶向白細胞介素-17R 的全人源化免疫球蛋白G2 單克隆抗體，其通過阻斷亞基白細胞介素-17A、白細胞介素-17E 和白細胞介素-17F 與受體，顯著抑制完整的炎癥信號級聯反應[16]。

1.3 JAK/STAT 通路單抗藥物

人體內細胞因子可根據其自身及受體結構分為Ⅰ型和Ⅱ型細胞因子，其中Ⅰ型細胞因子主要包括白細胞介素-27、白細胞介素-12、白細胞介素-23以及粒細胞集落刺激因子，而Ⅱ型細胞因子包括IFN 家族細胞因子和白細胞介素-10 相關細胞因子。不同的細胞因子受體分別與不同的JAK 結合，通過JAK-STAT 信號通路介導不同的細胞因子信號通路。腫瘤壞死因子和白細胞介素-17，雖然不依賴于JAK-STAT 信號通路，但可以通過抑制上游的JAKSTAT 依賴細胞因子來間接抑制這些細胞因子的產生。JAK3 主要在淋巴和造血組織中表達，JAK3 抑制可能導致T 細胞、NK 細胞和功能性B 細胞缺乏活性。JAK2 與自身JAK1 或TYK2 配對，對促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子、血小板生成素的信號傳遞具有重要價值[17]。JAK/STAT 通路單抗藥物在尋常型銀屑病的治療進展如下：巴瑞替尼主要作用于JAK1 和JAK3，其治療尋常型銀屑病的的作用機制是下調干擾素-γ、白細胞介素-23、白細胞介素-12、白細胞介素-17 的表達，可有效改善患者的臨床癥狀[18]。托法替布當前應用較多，2017 年開始應用于臨床，主要作用于JAK1 和JAK3，蘆可替尼主要作用于JAK1 和JAK2，導致Th17 細胞進入凋亡途徑，抑制STAT3 的磷酸化，從而下調白細胞介素-17 的表達。peficitinib 可作用于所有JAK 抑制劑，對JAK3 有中度選擇性，可改善患者的臨床癥狀，降低患者的真皮T 細胞與真皮樹突狀細胞的平均數量。BMS-986165 主要選擇性作用于TYK2，阻斷干擾素-α和白細胞介素-23 介導的信號轉導，可抑制TYK2介導的STAT3、STAT1 磷酸化[19]。依利佐單抗是一種抑制細胞活化的人化的單克隆抗體，可應用于治療成人中度、重度慢性斑塊尋常型銀屑病患者，依利佐單抗的主要終點是病變范圍和嚴重性指數的改善達到75.0%以上[20]。

2 單抗藥物治療尋常型銀屑病的效果

在早期，尋常型銀屑病被視為一種角質形成細胞失調性疾病，被認為尋常型銀屑病發病主要與角質形成細胞過度增殖、細胞過早成熟和細胞分化異常導致表皮角化異常有關。當前研究表明，免疫細胞和細胞因子的相互作用是尋常型銀屑病發生發展的關鍵，尋常型銀屑病的發病經歷了適應性免疫、固定性免疫相輔相成的復雜過程[21]。特別是相關信號通路的異常表達可刺激激活樹突狀細胞，使其產生和分泌過多腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-23、等，誘導幼稚T 淋巴細胞分化為Th17，在白細胞介素-23 的調節下，活化的Th17 細胞產生過量的白細胞介素-17，隨后上述細胞因子又可激活角質形成細胞，促進表皮增生，募集炎性細胞群如中性粒細胞，并誘導抗微生物肽（AMP）的產生，從而驅動尋常型銀屑病斑塊的發展[22]。隨著藥物技術的發展，單抗藥物得到了廣泛應用。單抗藥物是一種具有特定藥理作用的生物大分子蛋白質，目前可從動物組織內直接提取或者利用重組核酸技術進行大規模合成。根據其生物特性的不同，單抗藥物可范圍單克隆抗體、重組人源細胞因子抗體和免疫球蛋白融合蛋白[23]。單抗藥物直接針對尋常型銀屑病的病因機制，其發揮作用迅速且有效性強，正逐漸成為尋常型銀屑病治療的新趨勢。有學者采用司庫奇尤單抗應用于中度、重度斑塊型銀屑病的療效，每次應用300 mg 或150 mg，每周1 次，連用5 周，然后每4 周1 次，持續應用12 周后患者的總體療效可達到77.8%[24]。有學者采用英夫利西單抗治療中重度銀屑病患者，發現患者的銀屑病皮損面積和嚴重程度指數（PASI）值呈現顯著下降趨勢，PASI 改善率為在85.0%以上[25]。還有學者研究認為，作為一種完全人源的IL-17A 細胞因子的特異性抑制劑，布羅達單抗可為80.0%以上的尋常型銀屑病患者提供長達4 年左右的持續療效，患者可恢復健康或幾乎健康的皮膚，另依據相關指標銀屑病區域嚴重性指數，特別是部分患者在治療16 周后停藥3 個月左右，也可保持很好的健康狀況[26]。

3 單抗藥物治療尋常型銀屑病的不良反應

尋常型銀屑病的治療方式多種多樣，常規治療如長時間使用維A 酸類軟膏、外用糖皮質激素膏等會導致機體相應的不良反應，包括皮膚角質層變薄、激素性皮炎、毛細血管增生[27]。而內服維A 酸、糖皮質激素藥物等則易引發皮膚干燥，口唇干裂等癥狀。全身使用免疫抑制劑如甲氨蝶呤容易導致機體出現胃腸道刺激，誘發出現骨髓抑制的情況。單抗藥物治療尋常型銀屑病也存在一定的不良反應，比如長期應用JAK/STAT 通路單抗藥物治療可影響患者的免疫功能，甚或使得患者的免疫功能下降，導致機體出現易感染性，增加感染的發生概率[28]。并且部分抗腫瘤壞死因子藥物比如依那西普可引起機體出現呼吸急促、蕁麻疹、皮膚發紅等癥狀，誘發過敏反應的發生。而白細胞介素-17 拮抗劑的廣泛使用可誘發高血壓的發生，主要在于其可能抑制機體造血系統中的白細胞和淋巴細胞等免疫細胞活動能力，導致內環境變化，誘發高血壓的發生。同時，長期使用英夫利西單抗可導致機體出現消化道反應與頭痛反應，主要在于其影響了機體的腸道菌群而導致的。依利佐單抗在臨床上的主要不良反應為肌痛、頭痛、寒戰、發熱、惡心等，在停藥后也有病情加重的現象[29]。塞利珠單抗相比于其他單抗藥物制劑出現注射部位疼痛的概率更低，在懷孕期間幾乎不通過胎盤屏障，不會對妊娠婦女和胎兒造成損害。大劑量培塞利珠單抗可能對中重度斑塊狀尋常型銀屑病的療效更好，且安全性也較好[30]。蘆可替尼在臨床上的應用不良事件僅限于應用部位的輕微刺激，對癥處理后可好轉。托法替布在臨床上的應用具有輕微的不良反應，可導致機體出現上呼吸道感染、鼻咽炎等。巴瑞替尼的臨床應用安全性也比較好，最常見不良反應之一為鼻咽炎。布羅達單抗在臨床上應用的不良事件主要為肌痛、中性粒細胞減少癥、關節痛、頭痛、咽痛、疲乏等，未發現非肥胖和肥胖患者使用布羅達單抗治療的總體安全性存在明顯差異。當前有研究顯示與依那西普相比，英夫利西單抗和阿達木單抗治療尋常型銀屑病的起效快且有效率高，也具有更好的安全性，其不良反應以皮膚不良事件最常見，可在臨床上推廣使用[31]。依奇珠單抗的應用也具有很好的安全性，但具有一定的感染風險增加。

4 總結

隨著單抗藥物在尋常型銀屑病的使用越來越廣泛，其改善患者預后的效果也在顯著提高，但也存在一定的不良反應。單抗藥物仍需要更多臨床資料的積累及長期的臨床實踐來進一步觀察其治療尋常型銀屑病的療效性和安全性。