他汀類藥物防治腦卒中的作用機(jī)理、用藥指導(dǎo)及不良反應(yīng)

賈紅芳，葉雪*，趙穎，董林森

（天津康復(fù)療養(yǎng)中心神經(jīng)內(nèi)科1，重癥醫(yī)學(xué)科2，天津 300381）

腦卒中是指由于腦血管破裂、腦供血阻塞導(dǎo)致的腦組織壞死的總稱，對發(fā)病初期的腦卒中患者應(yīng)給予積極的治療，可阻止疾病進(jìn)一步發(fā)展，減輕腦損害。臨床治療腦卒中疾病中，應(yīng)根據(jù)患者不同病因、發(fā)病機(jī)制、臨床類型、發(fā)病時間等情況確定治療方案，給予個體化治療，發(fā)揮積極影響[1]。他汀類藥物是一種3 羥甲基戊二酸單酰輔酶A 還原酶抑制劑，可通過降低血液中的LDL-C、TG 的水平減少脂質(zhì)在血管內(nèi)皮細(xì)胞的沉積和侵襲，抑制血管平滑肌增殖，減緩動脈粥樣硬化發(fā)生，從而減少腦卒中的發(fā)生[2]。本文對他汀類藥物應(yīng)用于該病治療的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 他汀類藥物防治腦卒中的作用機(jī)理

1.1 藥物作用機(jī)理

他汀類藥物，內(nèi)含羥甲基戊二酰輔酶A（HMGCOA）成分，其HMG-COA 為膽固醇合成限速酶[3]。該藥物與HMG-CoA 還原酶的親和力強(qiáng)，較HMGCoA 與MG-CoA 還原酶高2000～20 000 倍，當(dāng)人體服用他汀類藥物后，可抑制HMG-COA 還原酶，阻斷體內(nèi)HMG-COA 轉(zhuǎn)化，減少內(nèi)源性膽固醇的合成，使肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的生物合成減慢，并反射性引起細(xì)胞膜表面低密度脂蛋白（LDL）受體表達(dá)增加，加快血漿清除LDL，同時膽固醇合成減少也可使肝臟合成apoB100 減少，從而降低血清總膽固醇TC 及LDL-C 水平，發(fā)揮調(diào)脂作用[4]。樊春荔等[5]研究指出，應(yīng)用他汀類藥物治療腦卒中，控制好藥物劑量，可提升臨床療效，降低他汀類藥物不良反應(yīng)。崔海峰[6]研究指出，腦卒中患者服用他汀類藥物治療的短期療效顯著，不會增加顱內(nèi)出血情況，有利于患者恢復(fù)。高膽固醇是腦卒中發(fā)作的危險因素，降低人體膽固醇，也是防治腦卒中發(fā)作的關(guān)鍵，而他汀類藥物具有降脂作用，在腦卒中高危人群中應(yīng)用他汀類藥物，對于防治疾病發(fā)作可達(dá)到一級、二級預(yù)防作用[7]。

1.2 他汀類藥物種類

就腦卒中患者而言，由于其體內(nèi)膽固醇水平增高，可通過低脂飲食、增加運(yùn)動量等降低血脂水平，也可通過服藥他汀類藥物調(diào)節(jié)體內(nèi)血脂水平，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)[8]。他汀類藥物是一類降脂藥的總稱，可大致分為天然化合物和人工合成化合物，天然化合物包括普伐他汀、洛伐他丁、辛伐他汀、美伐他汀等，人工合成化合物包括阿托伐他汀、西立伐他汀、羅伐他汀、氟伐他汀等。市場中常見的他汀類藥物主要有五類，包括瑞舒伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀以及阿托伐他汀。臨床中常用的降脂他汀類藥物包含洛伐他汀、普伐他汀、羅伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀等，其中羅伐他汀調(diào)脂作用強(qiáng)，可降低高脂血癥患者體內(nèi)LDL-C 水平42%～52%，降脂作用強(qiáng)于其他他汀類藥物。劉海梅[9]研究指出，針對臨床腦卒中患者，采用他汀類藥物聯(lián)合氯吡格雷、阿司匹林進(jìn)行治療，患者凝血功能得到顯著改善，提高臨床治療效果。馬憲等[10]研究指出，與單一他汀類用藥效果比較，采用他汀類藥物聯(lián)合普羅布考治療腦卒中患者的效果優(yōu)異，可降低血脂水平，改善預(yù)后。

1.3 他汀類藥物藥效周期

他汀類藥物是臨床中有效的降脂藥，可降低腦卒中發(fā)病風(fēng)險[11]。腦卒中患者在服用他汀類藥物4～6周期間藥效發(fā)揮最大作用，可將機(jī)體LDL-C 水平降低1 mol/L，降脂效果明顯，在持續(xù)用藥后，LDL-C水平維持在穩(wěn)定水平，且長期服用該藥物不會造成患者體內(nèi)血脂水平持續(xù)降低，并降低病情復(fù)發(fā)風(fēng)險[12]。因此，臨床防治腦卒中疾病中，應(yīng)在患者服用他汀類藥物后4～8 周內(nèi)，監(jiān)測患者的肝功能，若肝功能正常，可持續(xù)用藥，并在后續(xù)治療過程中，每隔半年復(fù)查一次，依據(jù)病情變化，動態(tài)調(diào)整用藥方案，以發(fā)揮最大藥效[13]。

2 他汀類藥物防治腦卒中的用藥指導(dǎo)

2.1 腦卒中患者用藥指導(dǎo)

在臨床應(yīng)用中，需結(jié)合患者病情，合理選擇他汀類藥物種類與劑量，以改善患者血脂水平，提高疾病治療效果。在患者服用他汀類藥物期間，醫(yī)護(hù)人員需為其講解藥物治療注意事項(xiàng)；出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、肌痛、肌壓痛以及肌無力癥狀時，需測量血磷酸肌酸激酶水平，若血磷酸肌酸激酶水平升高且超正常水平5 倍，應(yīng)立即停藥，保障患者身體健康。趙連博[14]研究指出，應(yīng)用瑞舒伐他汀+注射用巴曲酶治療腦卒中疾病，療效確切，安全性高，可降低患者血脂水平及血液黏度，改善血液流變情況，發(fā)揮治療效果。

2.2 高危人群用藥指導(dǎo)

臨床對于腦卒中高危人群，包括高齡，且既往有冠心病、風(fēng)濕性心臟病、糖尿病、腦卒中病史的患者，需合理使用他汀類藥物，降低LDL-C 水平，從而控制患病風(fēng)險[15]。針對此類人群，在應(yīng)用他汀類藥物治療中，需復(fù)查血脂水平。對于LDL-C 水平大于26 mmol/L 的患者，可繼續(xù)使用該藥物治療，而對于基線LDL-C 水平降至21 mmol/L 以下的患者，需定期監(jiān)測患者血脂水平。同時，對于高危患者，需配合轉(zhuǎn)變患者生活方式的方案，合理調(diào)整降脂藥物用量，加強(qiáng)運(yùn)動，降低體質(zhì)量，進(jìn)而降低LDL-C 水平，調(diào)節(jié)高膽固醇癥狀，發(fā)揮臨床療效[16]。

2.3 共病多藥人群用藥指導(dǎo)

臨床中針對腦卒中共病患者，需采取多重用藥方案進(jìn)行治療，而由于不同藥物于他汀類藥物作用，對患者產(chǎn)生的影響也不同。相關(guān)研究指出[17]，對于臨床因共病而服用多種藥物的腦卒中患者，停用他汀類藥物會增加心臟衰竭的風(fēng)險，影響身體健康。基于此，應(yīng)當(dāng)對共病多藥人群進(jìn)行用藥指導(dǎo)，如有呼吸系統(tǒng)疾病史、缺血性心臟病史、腦血管病史患者，合理調(diào)整藥物劑量，有助于減少用藥負(fù)荷。如臨床中因共病服用他汀藥物的患者，辛伐他汀與維拉帕米、地爾硫?合用時，確保辛伐他汀劑量不超過10 mg/d；服用經(jīng)CYP3A4 代謝的他汀類藥物，避免與替格瑞洛合用，以降低患者橫紋肌溶解風(fēng)險。對接受達(dá)比加群治療的老年患者，避免服用辛伐他汀藥物，以降低出血性卒中的風(fēng)險[18]。

3 他汀類藥物防治腦卒中的不良反應(yīng)

他汀類藥物的廣泛使用，雖有較高的有效率，但是同時存在一定的不良反應(yīng)。該類藥物可對脂肪酸氧化產(chǎn)生不良影響，降低肌膜膽固醇，并消耗類異戊二烯，對鈣穩(wěn)態(tài)、脂類化合物代謝等途徑產(chǎn)生干擾，引發(fā)機(jī)體自身免疫，造成線粒體功能失調(diào)，輔酶Q 和輔酶Q10 表達(dá)量的減少，進(jìn)而導(dǎo)致一系列以下相關(guān)不良反應(yīng)[19]。

3.1 肝損傷不良反應(yīng)

應(yīng)用他汀類藥物防治腦卒中，藥物使用不當(dāng)，有潛在不良反應(yīng)風(fēng)險。在用藥過程中發(fā)現(xiàn)如果使用他汀類藥物時間過長或劑量過大，往往會對肝細(xì)胞造成損害，導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高，肝功能異常，影響患者身體健康。因此，臨床對腦卒中患者，需規(guī)范用藥，合理控制他汀類藥物劑量，不僅可強(qiáng)化發(fā)揮藥物降脂作用，降低藥物不良反應(yīng)，藥物安全性高，也可達(dá)到疾病防治目的，發(fā)揮積極應(yīng)用價值[20]。

3.2 骨骼肌溶解不良反應(yīng)

腦卒中患者使用他汀類藥物會影響肌肉的形成，造成骨骼肌溶解、肌肉不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)溶血、急性腎功能衰竭等疾病。在患者應(yīng)用他汀類藥物后，機(jī)體中輔酶Q10 的合成被抑制，造成線粒體呼吸功能異常，影響肌細(xì)胞能量合成[21]；同時，其會使骨骼肌脂質(zhì)出現(xiàn)沉積，增加細(xì)胞質(zhì)中鈣離子濃度，造成細(xì)胞凋亡。針對此類不良反應(yīng)，臨床需合理調(diào)節(jié)用藥劑量，采取低劑量藥物治療方案，降低他汀類藥物對腦卒中患者造成的肌肉損害，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[22]。

3.3 腦出血不良反應(yīng)

在實(shí)際臨床診治腦卒中疾病中，患者服用大劑量他汀類藥物易造成腦出血，其原因可能為他汀類藥物具有多效性，可影響血小板功能（血小板-4 因子）及凝集因子（t-PA，PAI1），因此理論上他汀類藥物可能促進(jìn)血腫的擴(kuò)大，使腦出血風(fēng)險增加。趙麗瑩等[23]研究指出，使用他汀類藥物治療腦卒中疾病，其用藥劑量與顱內(nèi)出血風(fēng)險相關(guān)聯(lián)。臨床應(yīng)用他汀類藥物防治腦卒中，由于患者個體不同，他汀類藥物發(fā)揮的藥效也不同，實(shí)踐治療中需結(jié)合患者個體因素，綜合分析選擇合適的用藥方案，以確保達(dá)到血脂調(diào)節(jié)效果，預(yù)防疾病發(fā)作或復(fù)發(fā)，阻斷病情進(jìn)展[24]。

4 總結(jié)

綜上所述，臨床中應(yīng)用他汀類藥物，可發(fā)揮降脂作用，調(diào)節(jié)人體血脂水平，從而有效控制腦卒中發(fā)作，合理用藥，調(diào)節(jié)用藥劑量，在防治該病方面發(fā)揮臨床應(yīng)用價值，降低臨床不良反應(yīng)，可在實(shí)踐中推廣應(yīng)用。