血清netrin-1聯(lián)合腦電雙頻指數(shù)對(duì)重度顱腦損傷患者預(yù)后的預(yù)測(cè)效能

黎會(huì)，吳文昌，凌彬淋，吳雪松

玉林市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科，廣西玉林537000

顱腦損傷屬于神經(jīng)外科常見多發(fā)病，其中重度顱腦損傷患者占15% ～ 20%，因傷情較普通患者更嚴(yán)重，其致死和致殘風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，嚴(yán)重危害患者生存質(zhì)量及生命安全［1-2］。腦電雙頻指數(shù)（BIS）是臨床用來(lái)監(jiān)測(cè)鎮(zhèn)靜深度和意識(shí)狀態(tài)的常用指標(biāo)。已有研究證實(shí)，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)BIS在重度顱腦損傷患者預(yù)后評(píng)估中具有較高的臨床價(jià)值［3］。但BIS容易受到外界因素干擾，單獨(dú)應(yīng)用預(yù)測(cè)重度顱腦損傷預(yù)后價(jià)值有限，因此可考慮結(jié)合血清標(biāo)志物來(lái)提高預(yù)測(cè)效能。神經(jīng)軸突導(dǎo)向因子1（netrin-1）是netrins家族最早被發(fā)現(xiàn)的成員，在保護(hù)和修復(fù)損傷后腦組織中發(fā)揮重要作用［4］。既往研究發(fā)現(xiàn)，netrin-1可作為評(píng)估創(chuàng)傷性腦損傷病情和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物［5］。本研究觀察了重度顱腦損傷患者血清netrin-1水平及BIS變化，分析二者對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)效能。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020年11月—2022年10月我院收治的重度顱腦損傷患者80例作為研究對(duì)象，男42例、女38例，年齡（59.49 ± 6.27）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合重度顱腦損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，并完善相關(guān)檢查；②年齡20 ～ 75歲；③受傷至送入醫(yī)院時(shí)間≤12 h；④本人及監(jiān)護(hù)人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1年內(nèi)有顱腦外傷史或手術(shù)史；②既往有腦梗死、腦出血、顱內(nèi)壓增高等其他腦部疾病史；③合并腎、肺、心等器官功能異常；④免疫功能或凝血功能異常；⑤隨訪期間失訪或退出本研究。本研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。連續(xù)隨訪6個(gè)月，采用格拉斯哥預(yù)后量表（GOS）［7］對(duì)預(yù)后情況進(jìn)行評(píng)估，將GOS評(píng)分4 ～ 5分者納入預(yù)后良好組（43例），GOS評(píng)分＜3分納入預(yù)后不良組（37例）。

1.2 血清netrin-1檢測(cè) 入院次日經(jīng)肘靜脈采集患者空腹靜脈血標(biāo)本4 mL，3 000 r/min離心12 min（離心半徑10 cm），分離血漿和血清，將血清保留并存儲(chǔ)于冰箱內(nèi)。采用ELISA法檢測(cè)血清netrin-1。操作流程參考說(shuō)明書。

1.3 BIS監(jiān)測(cè) 記錄入院次日的BIS數(shù)據(jù)。用乙醇紗布常規(guī)清潔額部和顳部皮膚，干燥后將電極片黏貼于對(duì)應(yīng)部位，環(huán)壓電極片四周，分別再按壓電極片5 s，然后將BIS傳感器與EEG-8101多功能腦電圖儀連接，進(jìn)入傳感器檢查界面，查看傳感器狀態(tài)，待所有電極變綠后，進(jìn)行BIS監(jiān)護(hù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，兩組比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，兩組比較采用四格表χ2檢驗(yàn)。收集性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、高血壓史、糖尿病史、受傷至入院時(shí)間、受傷原因、腦損傷類型、入院瞳孔反應(yīng)、腦中線移位、環(huán)池手否受壓等變量進(jìn)行單因素分析。采用多因素Logistic回歸分析重度顱腦損傷患者預(yù)后影響因素。采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估血清netrin-1及BIS對(duì)重度顱腦損傷患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清netrin-1水平及BIS比較 預(yù)后良好組、預(yù)后不良組血清netrin-1水平分別為（253.06 ± 21.47）、（194.62 ± 18.52）ng/mL，BIS分別為61.03 ± 6.57、34.08 ± 4.64，預(yù)后不良組血清netrin-1水平及BIS低于預(yù)后良好組（P均＜0.05）。

2.2 血清netrin-1水平及BIS對(duì)重度顱腦損傷患者預(yù)后的影響 預(yù)后不良組年齡≥60歲、受傷至入院時(shí)間6 ～ 12 h、入院瞳孔反射異常、腦中線移位≥5 mm、環(huán)池受壓患者比例高于預(yù)后良好組（P均＜0.05）。見表1。以重度顱腦損傷患者預(yù)后為因變量（預(yù)后良好=0、預(yù)后不良=1），以兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)和netrin-1、BIS為自變量（年齡＜60歲=0、≥60歲=1，腦中線移位＜5 mm=0、≥5 mm=1，環(huán)池受壓否=0、是=1，netrin-1≤223.84 ng/mL=0、＞223.84 ng/mL=1，BIS≤47.56=0、＞47.56=1），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高齡、腦中線移位≥5 mm、環(huán)池受壓、netrin-1≤223.84 ng/mL、BIS≤47.56是重度顱腦損傷患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素（P均＜0.05）。見表2。

表1 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組臨床資料比較［例（%）］

表2 重度顱腦損傷患者預(yù)后影響因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 血清netrin-1及BIS對(duì)重度顱腦損傷患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 血清netrin-1及BIS預(yù)測(cè)重度顱腦損傷患者預(yù)后的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.857、0.739，兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)AUC為0.904。見表3、圖1

圖1 血清netrin-1、BIS預(yù)測(cè)重度顱腦損傷患者預(yù)后的ROC曲線

表3 血清netrin-1、BIS對(duì)重度顱腦損傷患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

隨著交通運(yùn)輸業(yè)、建筑業(yè)等工業(yè)領(lǐng)域迅猛發(fā)展，每年因交通意外、高處墜落等原因引起的顱腦損傷不斷增加，其發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)［8］。重度顱腦損傷是一種常見的危重癥外傷性疾病，具有病情危重、進(jìn)展快、預(yù)后差等特點(diǎn)［9］。目前臨床醫(yī)師主要借助影像學(xué)檢查、量表評(píng)分等手段評(píng)估重度顱腦損傷患者的預(yù)后，但存在主觀誤差、延遲性等劣勢(shì)，無(wú)法滿足臨床需求［10-11］。因此，尋求與重度顱腦損傷患者預(yù)后顯著相關(guān)的指標(biāo)是現(xiàn)階段研究的熱點(diǎn)。

netrin-1最初在背神經(jīng)管發(fā)育研究中被發(fā)現(xiàn)，其與層黏連蛋白的結(jié)構(gòu)和功能具有共性之處，可與相關(guān)受體結(jié)合后調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等過(guò)程［12-13］。同時(shí)netrin-1作為一種高度保守的分泌蛋白，可調(diào)控相關(guān)炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，減少炎癥因子的合成和釋放，進(jìn)而發(fā)揮抑制炎癥作用［14］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，netrin-1可調(diào)控過(guò)氧化物酶體增殖激活物受體γ/核因子κB信號(hào)通路修復(fù)神經(jīng)功能缺損，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，繼而減輕腦損傷［15］。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，采用netrin-1治療缺血性腦卒中小鼠1周，可促進(jìn)血管生成和神經(jīng)恢復(fù)，減輕腦缺血損傷［16］。本研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組血清netrin-1水平低于預(yù)后良好組，提示血清netrin-1水平變化與重度顱腦損傷患者的預(yù)后存在關(guān)聯(lián)，與既往ZHANG等［17］研究結(jié)果一致。分析原因，netrin-1作為一種重要的炎癥抑制因子，在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用，其表達(dá)下調(diào)后，腦組織炎癥反應(yīng)劇烈，可導(dǎo)致腦損傷部位缺血缺氧程度加深，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，影響神經(jīng)元的修復(fù)。

BIS是一種將原始腦電圖信號(hào)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理后得到的量化參數(shù)，可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者的鎮(zhèn)靜深度和意識(shí)狀態(tài)，BIS＞85即可判定為正常狀態(tài)，BIS越低提示意識(shí)狀態(tài)越差［18］。而重度顱腦損傷患者腦組織存在缺血缺氧、灌注量不足等問(wèn)題，可引起意識(shí)狀態(tài)改變，故BIS發(fā)生變化。已有多項(xiàng)研究證實(shí)，BIS與顱腦損傷患者的預(yù)后存在關(guān)聯(lián)，與其他指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)可提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率［19-20］。本研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組BIS低于預(yù)后良好組，提示BIS降低患者往往伴隨著更高的預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。多因素回歸分析顯示，高齡、腦中線移位≥5 mm、環(huán)池受壓、netrin-1低表達(dá)、BIS≤47.56是重度顱腦損傷患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。這提示臨床醫(yī)護(hù)工作者需要對(duì)上述高危情況保持高度警惕，根據(jù)病情變化及時(shí)調(diào)整治療策略，降低預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)。ROC曲線結(jié)果提示，血清netrin-1、BIS對(duì)重度顱腦損傷患者預(yù)后具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，且兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)可提高準(zhǔn)確性。因此，臨床工作中可通過(guò)監(jiān)測(cè)血清netrin-1及BIS變化篩查重度顱腦損傷預(yù)后不良的高風(fēng)險(xiǎn)人群，其打破了傳統(tǒng)GOS的流程繁雜、主觀性強(qiáng)等諸多局限，能夠幫助臨床醫(yī)師更快、更準(zhǔn)確地進(jìn)行預(yù)后評(píng)估。

綜上所述，血清netrin-1及BIS可作為預(yù)測(cè)重度顱腦損傷患者預(yù)后的潛在指標(biāo)，且兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)的效能更高，可通過(guò)監(jiān)測(cè)兩項(xiàng)指標(biāo)篩查預(yù)后不良的高危人群，指導(dǎo)臨床診療工作。但是本研究為單中心研究，存在選擇偏倚，未來(lái)可設(shè)計(jì)多中心、大樣本的前瞻性研究，驗(yàn)證以上結(jié)論。