度拉糖肽對二甲雙胍控制不佳的2 型糖尿病患者血糖波動和微炎癥狀態的影響

章鴻雁 姜冬梅 楊 婷 蔣藝蘭▲

1.南通大學附屬如皋人民醫院內分泌科，江蘇如皋 226500；2.江蘇省南通市海門區人民醫院神經內科，江蘇南通 226000

2 型糖尿病占糖尿病總發病率的90%以上，且現階段缺乏特效治愈藥物，患者需終身服藥維持病情，嚴重影響其身體健康和生活質量[1-2]。目前臨床中針對2 型糖尿病以藥物治療為主，其中二甲雙胍作為雙胍類高效降糖藥，常用于一線降糖[3-4]。而近些年研究發現，隨著2 型糖尿病患者病情的進展，單藥二甲雙胍給藥后血糖控制能力逐漸降低，部分患者血糖波動明顯。此外，機體長期處于高糖狀態可對心臟、血管、神經等各項器官或組織造成損傷，誘發組織或器官炎癥反應，均不利于患者病情控制[5-6]。度拉糖肽是一種與內源性人胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）具有高度同源性的降糖藥，可促進葡萄糖依賴性胰島素的釋放，且藥物釋放周期較長，有助于長期控制患者血糖水平[7-8]。但目前臨床中度拉糖肽用于二甲雙胍控制不佳的2 型糖尿病患者血糖波動和微炎癥狀態的研究報道較少，其療效及安全性尚待證實。基于此，本研究選取單用二甲雙胍控制不佳的2 型糖尿病患者進行研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取南通大學附屬如皋人民醫院（以下簡稱“我院”）2019 年1 月至2022 年1 月收治的118 例單用二甲雙胍控制不佳的2 型糖尿病患者作為研究對象，其中女50 例，男68 例；年齡29～71 歲，平均（49.31±6.02）歲。本研究經我院倫理委員會審批（KY20180138）。診斷標準：符合《中國2 型糖尿病防治指南（2013 年版）》[9]中2 型糖尿病的臨床診斷。納入標準：①二甲雙胍單一給藥連續3 個月血糖控制水平不佳（空腹血糖＞6.1 mmol/L、糖化血紅蛋白＞7%）[10-11]；②年齡＞18 歲；③患者簽訂知情同意書。排除標準：①合并糖尿病酮癥酸中毒；②存在嚴重糖尿病并發癥；③合并內分泌腺綜合征；④合并甲狀腺髓樣癌或直系3 代親屬內存在甲狀腺髓樣癌家族史；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥肝腎功能衰竭；⑦精神病或癲癇；⑧對度拉糖肽活性成分及相關輔料過敏。采用隨機數字表法將研究對象分為研究組和對照組，每組59 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 研究方法

1.2.1 常規治療 兩組均維持二甲雙胍口服，0.25 g/次，3次/d。

1.2.2 對照組 在常規治療基礎上聯合門冬胰島素30治療，門冬胰島素30 于早餐/晚餐前皮下注射給藥，給藥劑量為0.5～1.0 單位/（kg·d），根據血糖水平適當調整，維持給藥3 個月后評估療效。

1.2.3 研究組 在對照組的基礎上聯合度拉糖肽，度拉糖肽注射液皮下注射給藥，1.5 mg/次，1 次/周，維持給藥3 個月后評估療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 血糖生化指標 于患者治療前后采用血糖儀（GlucoDr）檢測空腹血糖、餐后2 h 血糖水平。通過層析法檢測糖化血紅蛋白水平，試劑盒購自上海酶聯免疫生物科技有限公司。采用Flash Glucose Monitoring System 掃描式葡萄糖監測系統（英國雅培糖尿病護理公司）檢測葡萄糖目標范圍內時間占比（proportion of time in range of glucose target，TIR），檢測1 次/15 min，持續監測72 h 內血糖動態波動在3.9～10.0 mmol/L范圍內的時間占比。

1.3.2 炎癥指標 于患者治療前后采集外周空腹靜脈血4 ml，加入離心機3 000 r/min 離心分離10 min 后（離心半徑為13.5 cm），抽取上層血清清液，通過酶聯免疫吸附試驗檢測白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及超敏C 反應蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平，試劑盒購自上海酶聯免疫生物科技有限公司。

1.3.3 胰島功能指標 比較兩組治療前后胰島β 細胞穩態模型評估指數（homeostasis model assessment index of islet βcell，HOMA-β）及胰島素抵抗穩態模型評估指數（homeostasis model assessment index of insulin resistance，HOMA-IR）水平。HOMA-β=（20×空腹胰島素水平）/（空腹血糖水平-3.5），HOMA-IR=（空腹血糖水平×空腹胰島素水平）/22.5。

1.3.4 安全性 記錄兩組給藥期間藥物不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料采用均數±標準差（）表示，比較采用t 檢驗；計數資料采用例數和百分率表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血糖生化指標比較

治療后，兩組空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白均低于治療前，TIR 均高于治療前，且研究組TIR高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血糖生化指標比較（）

表2 兩組治療前后血糖生化指標比較（）

注t1、P1 代表兩組治療前的比較；t2、P2 代表兩組治療后的比較。TIR：葡萄糖目標范圍內時間占比。

2.2 兩組治療前后炎癥指標比較

治療后，兩組IL-6、hs-CRP 水平均低于治療前，且研究組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后炎癥指標比較（）

表3 兩組治療前后炎癥指標比較（）

注t1、P1 代表兩組治療前的比較；t2、P2 代表兩組治療后的比較。IL-6：白細胞介素-6；hs-CRP：超敏C 反應蛋白。

2.3 兩組治療前后胰島功能指標比較

治療后，兩組HOMA-β 高于治療前，HOMA-IR低于治療前，研究組HOMA-β 高于對照組，HOMA-IR低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后胰島功能指標比較（）

表4 兩組治療前后胰島功能指標比較（）

注t1、P1 代表兩組治療前的比較；t2、P2 代表兩組治療后的比較。HOMA-β：胰島β 細胞穩態模型評估指數；HOMA-IR：胰島素抵抗穩態模型評估指數。

2.4 兩組不良反應發生情況比較

研究組惡心、嘔吐發生率高于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

近些年，2 型糖尿病的發病率逐年遞增且呈年輕化趨勢，加之2 型糖尿病的致病機制復雜且缺乏特效治愈方案，儼然成為威脅公民健康的疾病[12]。常規治療方案中針對2 型糖尿病初診患者多推薦二甲雙胍等一線口服降糖藥物，治療初期血糖控制效果基本良好，而伴隨患者病情遷延，部分患者可能表現出對雙胍類降糖藥的敏感性降低、血糖波動幅度較大等不良狀況，不利于血糖水平的調控[13-14]。因此，尋找合理有效的降糖藥物控制并縮小患者的血糖波動，穩定血糖控制水平，對延緩2 型糖尿病患者的病情進展具有積極的臨床研究意義。

度拉糖肽作為一種GLP-1 受體激動劑，與內源性GLP-1（7-37）具有高度同源性，可誘導葡萄糖依賴性胰島素釋放、抑制胰高血糖素分泌等發揮降糖、控糖作用[15-18]。本研究中，研究組治療后HOMA-IR 更低，HOMA-β、TIR 更高，提示度拉糖肽應用于二甲雙胍控制不佳的2 型糖尿病的治療中更有助于降低血糖波動幅度，穩定血糖控制效果，改善胰島功能。研究分析，GLP-1 作為胰腺β 細胞中膜結合細胞表面受體，可通過偶聯腺苷酸環化酶促進環磷酸腺苷合成，增加葡萄糖依賴性胰島素釋放，而度拉糖肽可進一步激活GLP-1 受體，強化控糖作用[19-23]。IL-6 是一種由T 淋巴輔助細胞、單核巨噬細胞等免疫細胞合成的炎癥細胞因子，能夠刺激活化B 細胞增殖，在炎癥反應中表達水平較高；hs-CRP 是機體炎癥性反應的非特異性標志物，對機體炎癥反應具有高度敏感性[24-25]。本研究中研究組治療后IL-6、hs-CRP 水平更低，研究分析可能與度拉糖肽的降糖、控糖作用有關，通過有效控制2 型糖尿病患者血糖波動，降低了高糖反應對血管、心臟等組織或器官造成的損傷，進而抑制炎癥反應。本研究中研究組惡心、嘔吐發生率高于對照組，但均為輕度或中度一過性反應，持續時間為2～4 d，患者均可耐受，原因分析引起胃腸道反應的原因一方面與度拉糖肽藥物本身對胃腸道的刺激有關，另一方面可能取決于聯合二甲雙胍的作用，使用二甲雙胍后胃腸道壁內二甲雙胍濃度為血漿濃度的10～100 倍，可能對度拉糖肽的正常作用及代謝造成一定程度的干擾，從而加重胃腸道反應[26-27]。

綜上，度拉糖肽應用于二甲雙胍控制不佳的2 型糖尿病的治療中更有助于穩定血糖波動，抑制炎癥因子表達，但可能會增加惡心、嘔吐的發生。