桑麻杏貝湯聯合舒利迭治療慢性阻塞性肺疾病臨床研究*

劉春芳,蘇玉潔,徐亭亭,李海燕,王振偉

1.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院,上海 200437; 2.上海市普陀區人民醫院,上海 200060

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是常見的呼吸系統疾病,患病人群以中老年人居多,以咳嗽、呼吸困難、咳痰等為主要臨床表現。在COPD的發病過程中,炎性因子在炎癥反應中起著關鍵作用,如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)能對炎性細胞在肺間質、支氣管等部位的聚集進行介導,可使細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)表達增強,使COPD進一步加重[1]。此外,血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)參與了COPD患者的肺部血管生成,增加了肺動脈高壓的發病風險[2]。COPD具有病情反復發作、病程長等特點,以氣流受限為主要病理特征,可引起多種并發癥,如心血管疾病、支氣管擴張、肺癌等[3]。盡早治療對預防并發癥有重要意義,既往采用常規對癥治療(如提高通氣功能、抗感染等),效果欠佳,尤其是抗生素的應用易產生耐藥性,或引起二重感染[4]。舒利迭是一種支氣管擴張劑,能抑制氣道炎癥,改善氣道平滑肌痙攣[5]。COPD的主要病機為痰瘀互結、壅塞氣道、肺失宣降[6],臨證時應以化痰止咳、清利肺氣為主要治療原則。筆者采用自擬桑麻杏貝湯聯合舒利迭治療COPD,觀察其對誘導痰液中ICAM-1、VEGF等水平的影響,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院2019年12月至2021年12月收治的COPD患者120例,按照隨機數字表法分成舒利迭組與聯合組,每組各60例。兩組患者一般資料經統計學處理,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究方案已經上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院倫理委員會審批通過(2021-046)。

表1 兩組COPD患者一般資料比較 例

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準參照《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(實踐版·2018) 》[7]制定診斷標準:(1)有典型臨床癥狀,如咳嗽、呼吸困難、咳痰等;(2)有高危暴露史,如家族史、長期吸煙史(或者長期受“二手煙”影響)、長期接觸毒性化學氣體/粉塵/重金屬、胎兒期肺發育不良、營養不良等;(3)肺功能檢查提示給予支氣管擴張劑吸入后,第1秒用力呼氣容積(forced expiratoryvolume at one second,FEV1)/用力肺活量(forced vital capacity,FVC)<70%;(4)確定患者不是因其他疾病誘發的咳痰、咳嗽等表現。

1.2.2 中醫診斷標準參照《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南(2011版)》[8]制定診斷標準:主癥包括咳嗽,喘息,胸悶,痰多,痰黃或痰白黏干,咯痰不爽;次癥包括發熱,口干喜冷飲,胸痛,大便干結,舌質紅,舌苔黃膩,脈滑數。同時具備2項主癥+2項次癥則可確診。

1.3 病例納入標準(1)符合COPD中醫、西醫診斷標準;(2)年齡18～80歲;(3)處于急性加重期;(4)急性發病距離就診間隔時間不超過72 h;(5)精神狀態、溝通、認知正常;(6)對研究知情同意。

1.4 病例排除標準(1)因真菌感染、支氣管腫瘤、肺結核等其他疾病導致的喘息、咳嗽等;(2)心、腦、腎、肝等臟器功能不全;(3)妊娠期及哺乳期女性;(4)既往有精神病史;(5)入組前3個月內參與過其他臨床研究項目;(6)過敏體質;(7)病情嚴重,需實施機械通氣。

1.5 治療方法兩組患者入院后根據具體情況給予祛痰、維持水電解質平衡、抗感染等常規治療。舒利迭組給予舒利迭(Laboratoire GlaxoSmithKline,批號:國藥準字H20140382,)經口腔吸入治療,每次1撳,每日2次。聯合組在舒利迭組治療的基礎上給予桑麻杏貝湯治療,具體藥物組成:桑白皮、炙款冬花、蜜紫菀、黃芩各15 g,杏仁、象貝母各9 g,川芎、前胡、厚樸各10 g,炙麻黃、生甘草各6 g。大便困難者加瓜蔞仁30 g,葶藶子15 g,麥冬10 g;痰液呈黃色者加魚腥草15 g;舌苔黃膩者加薏苡仁15 g,茯苓、白術、陳皮各10 g。由上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院煎藥室統一煎煮成湯劑,每日1劑,每袋200 mL,早晚各1袋。兩組患者均治療2周。

1.6 觀察指標

1.6.1 肺功能采用Master Screen肺功能診斷檢查儀(德國Jaeger公司)檢測兩組患者治療前后第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity,FVC),并計算FEV1/FVC。

1.6.2 誘導痰中相關指標對患者誘導痰前需霧化處理,霧化前用生理鹽水對鼻腔進行清洗,誘導前15 min給予200 μg沙丁胺醇(上海信誼藥廠有限公司,批號:國藥準字H31020560)吸入,經體積分數3%高滲鹽水霧化吸入15 min,將痰液咳出,取 20 mL 痰樣本置于無菌器皿內。加4倍體積0.1%二氯二苯三氯乙烷預處理,在37 ℃環境中培養 30 min,3 000 r·min-1離心處理10 min,分離血清,存至-80 ℃環境備用。利用放射免疫法試劑(上海信帆生物科技有限公司)測定基質金屬蛋白酶組織抑制劑1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)、TNF-α、ICAM-1水平,采用酶聯免疫吸附法試劑(武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司)測定白三烯B4(leukotriene B4,LTB4)、基質金屬蛋白酶-9(matrix metallo proteinase-9,MMP-9)、VEGF水平。

1.6.3 不良反應發生率記錄兩組患者治療期間頭疼、咽喉痙攣、惡心嘔吐等不良反應發生率。

1.7 療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]制定療效判定標準:COPD主癥(3項)每項計0～6分,次癥(5項)每項計0～3分,分值范圍0～33分,分值越高則癥狀越重,根據證候積分下降率判定療效。臨床治愈:癥狀基本消失,證候積分下降率≥95%;顯效:癥狀顯著改善,證候積分下降率70%～<95%;有效:癥狀好轉,證候積分下降率30%～<70%;無效:未達上述標準,證候積分下降率<30%。

有效率=(臨床治愈+顯效+有效)/n×100%

2 結果

2.1 兩組COPD患者臨床療效比較聯合組有效率為95.00%,高于舒利迭組的83.33%(P<0.05),見表2。

表2 兩組COPD患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組COPD患者治療前后肺功能指標比較兩組患者治療后FEV1、FVC、FEV1/FVC高于本組治療前,且治療后聯合組高于舒利迭組(P<0.05),見表3。

表3 兩組COPD患者治療前后肺功能指標比較

2.3 兩組COPD患者治療前后誘導痰內LTB4、TIMP-1、TNF-α、MMP-9水平比較兩組患者治療后LTB4、TIMP-1、TNF-α、MMP-9水平低于本組治療前,且治療后聯合組低于舒利迭組(P<0.05),見表4。

表4 兩組COPD患者治療前后誘導痰內LTB4、TIMP-1、TNF-α、MMP-9水平比較

2.4 兩組COPD患者治療前后誘導痰內ICAM-1、VEGF水平比較兩組患者治療后ICAM-1、VEGF水平低于本組治療前,且治療后聯合組低于舒利迭組(P<0.05),見表5。

表5 兩組COPD患者治療前后誘導痰內ICAM-1、VEGF水平比較

2.5 兩組COPD患者不良反應發生率比較聯合組不良反應率為8.33%,舒利迭組不良反應率為5.00%,兩組不良反應率比較,差異無統計意義(P>0.05),見表6。

表6 兩組COPD患者不良反應發生率比較 例(%)

3 討論

COPD發病機制較為復雜,涉及氧化應激、炎癥反應、細胞凋亡、抗蛋白酶與蛋白酶失衡等多種機制,核心機制則為炎癥反應[10]。COPD屬中醫學“肺脹”“喘證”“咳嗽”等范疇,因痰濁蘊肺,肺氣虛損,復感外邪,可導致肺失宣降,誘發該病[11]。無論COPD處于穩定期或急性加重期,均伴有腎、脾、肺功能失調,是脾失健運、肺氣瘀滯、津液不歸共同作用的結果[12-13]。《諸病源候論·諸痰候》記載:“諸痰者,此由血脈壅塞,飲水結聚而不消散,故成痰也。”痰液長期存在于肺部,可引起氣道阻滯,致氣道氣機不暢,促進病原菌繁殖,導致病情加重。因此,COPD的治療需以解除津氣運化障礙、痰濁、瘀血為主。

舒利迭是沙美特羅與氟替卡松的混合制劑,脂溶性較高,容易穿過細胞膜,可減輕氣道炎癥反應,舒張氣道平滑肌,但單用時對肺功能的提升作用有限。桑麻杏貝湯中桑白皮能利水消腫、平喘瀉肺,主治肺熱咳喘;炙款冬花、蜜紫菀具有化痰止咳、潤心肺的功效,主治喉痹、咳喘;黃芩可涼血止血、清瀉肺熱、解毒燥濕,主治肺熱咳嗽;杏仁能通便潤腸、宣肅肺氣、平喘止咳,對緩解喉痹有益;象貝母可化痰清肺、開宣肺氣,主治咳嗽、痰熱;川芎能祛風止痛、行氣活血;前胡可化痰降氣,主治咳嗽、風熱、咳喘;厚樸具有化痰燥濕的功效,主治咳喘、痰熱;炙麻黃可平喘宣肺、發汗解表、宣暢氣機;甘草能止咳化痰,清熱解毒,且對諸藥有調和作用[14]。諸藥合用,共奏平喘止咳、清熱利肺、化痰降氣的功效,有利于改善患者的咳嗽、咳痰、喘息等癥狀,提升肺部功能。現代藥理學研究發現,麻黃能促進支氣管平滑肌松弛,作用時間持久,可預防氣道重塑[15]。杏仁提取物能對促炎因子、舒縮性介質的釋放進行抑制,達到平喘、改善肺功能的目的[16]。蜜紫菀與炙款冬花合用,能舒緩氣管痙攣,促進肺功能改善[17]。在舒利迭基礎上加用桑麻杏貝湯,能進一步改善患者肺功能,提高臨床療效。

LTB4能促進活化中性粒細胞募集,生成炎性產物,導致局部炎癥加重[18]。TIMP-1與MMP-9對細胞外基質降解合成有調節作用,二者比例失衡能促進氣道重塑[19]。TNF-α能將中性粒細胞激活,表達增高能誘發肺部炎性損害,引起肺部慢性炎癥[20]。ICAM-1對炎性細胞聚集有介導作用,可通過釋放炎性介質,導致氣道壁發生炎性浸潤,參與氣道炎癥進展[21]。VEGF能使微血管通透性增強,具有促血管生成的作用,參與了慢性氣道炎癥以及血管生成過程[22]。本研究結果顯示,與舒利迭組比較,聯合組治療后誘導痰內LTB4、TIMP-1、TNF-α、MMP-9、ICAM-1、VEGF水平較低,提示桑麻杏貝湯聯合舒利迭能有效減輕氣道炎癥,對氣道新生血管生成有抑制作用。現代藥理學研究表明,桑白皮提取物具備抗炎功效,對IL-6、TNF-α合成有抑制作用,且能發揮抗氧化作用,提升體內氧自由基清除能力[23]。麻黃與甘草合用,能抑制TNF-α以及丙二醛水平,達到抗炎、抗氧化應激的目的[24]。川芎含有新蛇床內酯、Z-藁本內酯等成分,能將炎癥信號傳遞途徑阻斷,發揮抗炎功能[25]。厚樸酚能削弱氧化物與炎性介質活性,對肺部炎癥有抑制作用,可減輕肺損傷[26]。甘草酸苷有抗炎、調節免疫的作用,可通過下調炎性介質水平,發揮抗炎功效[27]。舒利迭中含有氟替卡松,對氣道炎癥有一定抑制作用,可減輕肺部毛細血管滲漏及氣道黏膜水腫,促進呼吸通暢,但炎癥抑制維持效果欠佳,與桑麻杏貝湯合用可進一步通過抑制氣道炎癥與血管生成,改善COPD患者病情。

綜上所述,桑麻杏貝湯聯合舒利迭治療COPD,可提高臨床療效,改善患者肺功能,作用機制可能與抑制LTB4、TIMP-1、TNF-α、MMP-9、ICAM-1、VEGF水平有關。