sd-LDL-C與ACS患者遠期不良心血管事件發生的相關性

伏 藝 楊雪松 金立鋼 翟紅禮 金小玲

（1.上海市控江社區衛生服務中心檢驗科，上海 200092；2.上海市楊浦區五角場社區衛生服務中心檢驗科，上海 200434；3.愛康國賓上海中央實驗室，上海 200051；4.上海市第一康復醫院檢驗科，上海 200090）

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征，包括急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）和不穩定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP），AMI又可分為ST段抬高型和非ST段抬高型2種類型。絕大多數ACS是由冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩定導致的[1]。動脈粥樣硬化的確切病因迄今尚未闡明[2]。ACS患者常表現為發作性胸痛、胸悶等癥狀，可導致心律失常、心力衰竭，甚至猝死，及時診斷、治療可大大降低病死率，減少并發癥，改善患者的預后。動脈粥樣硬化重要的危險因素之一是血脂異常[3]。常規血脂檢測在動脈粥樣硬化的預警和監測方面起到了積極的作用。檢測技術水平的不斷提高和血脂檢測新項目的推出，對常規血脂檢驗是一個極大的補充。低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是冠狀動脈粥樣硬化的危險因素，小而密低密度脂蛋白膽固醇（small and dense lowdensity lipoprotein cholesterol，sd-LDL-C）作為LDL-C的成分之一，更易引起動脈粥樣硬化[4-5]。因此，血清sd-LDL-C水平變化與冠心病，尤其是ACS的關系一直是研究的熱點。本研究擬探討sd-LDL-C與ACS的關系，及其在遠期不良心血管事件發生中的作用，以期為ACS的風險評估和遠期預后評估提供參考。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2018年1—6月經上級醫院確診并接受冠狀動脈支架植入治療，在上海市楊浦區控江社區衛生服務中心和上海市楊浦區五角場社區衛生服務中心住院的ACS患者149例，其中AMI患者32例[AMI組，男15例、女17例，年齡（68.72±10.92）歲]、UAP患者117例[UAP組，男58例、女59例，年齡（68.99±10.12）歲]。所有患者均接受二聯抗血小板治療（阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d或替格瑞洛180 mg/d），出院后終身接受單藥抗血小板治療（阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d）。納入標準：符合中華醫學會心血管病學分會發布的ACS診斷標準[6]。排除標準：1）患有其他心臟疾病，包括心肌炎、心肌病、風濕性心臟病、先天性心臟病，或合并腦血管疾病、外周血管病變；2）存在肝、腎功能不全；3）患有影響脂代謝的其他疾病，如腎病綜合征；4）患有腫瘤、風濕免疫性疾病和結締組織病；5）近期使用過他汀類等影響脂代謝的藥物。另選取同期上海市楊浦區控江社區衛生服務中心和上海市楊浦區五角場社區衛生服務中心50～90歲正常查體、無基礎心血管疾病和脂代謝紊亂的健康體檢者50名作為正常對照組，其中男17名、女33名，年齡（69.54±10.26）歲。3組性別、年齡差異均無統計學意義（P>0.05）。本研究經上海市楊浦區控江社區衛生服務中心倫理委員會批準（2017110902），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

采用分離膠真空促凝管采集所有對象清晨空腹靜脈血5 mL，2 432×g離心30 min，分離血清，-20 ℃保存待檢。采用過氧化物酶法檢測sd-LDL-C，試劑盒（批號2018050030 S0529）購自浙江東甌診斷產品有限公司。采用酶法檢測總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG），采用直接法檢測LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C），采用免疫透射比濁法檢測載脂蛋白（apolipoprotein，apo）A1、apo B和脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]，以上試劑盒均購自寧波普瑞柏生物技術股份有限公司（批號分別為CH2758、TG2766、LL3007、HL2896、AA2726、AB2543、LP2601）。檢測儀器為7100全自動生化分析儀（日本日立公司）。根據公式：非高密度脂蛋白膽固醇（non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）=TC-HDL-C計算non-HDL-C。所有樣本均未反復凍融。室內質控參照上海市臨床檢驗中心的相關要求，質控品分別購自美國貝克曼庫爾特公司和美國伯樂公司。嚴格按儀器和試劑盒說明書進行操作。

1.3 隨訪

采用電話隨訪方式對所有研究對象進行隨訪，每個月隨訪1次，隨訪期限為36個月。隨訪內容包括是否發生主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular event，MACE）或再發ACS。隨訪終點為發生MACE或ACS。MACE包括非致命性中風、非致死性心肌梗死和心血管死亡。ACS包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和UAP。若研究對象在隨訪期間多次發生MACE或ACS，事件按先ACS再MACE的順序進行統計，時間以最先出現的事件進行統計。

1.4 sd-LDL-C判斷ACS遠期不良心血管事件發生的分組

采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線確定sd-LDL-C判斷冠心病遠期不良心血管事件的最佳臨界值。將sd-LDL-C≤最佳臨界值定義為低sd-LDL-C組，>最佳臨界值定義為高sd-LDL-C組。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。呈非正態分布的計量資料以中位數（M）[四分位數（P25～P75）]表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。采用Logistic回歸分析評估ACS的危險因素，為了將盡可能多的危險因素納入分析，取P<0.1為有統計學意義。采用Kaplan-Meier生存曲線和Log-rankχ2檢驗評估不同sd-LDL-C水平ACS患者遠期不良心血管事件發生的情況。采用Cox回歸分析評估不同sd-LDL-C水平ACS患者發生MACE和再發ACS的風險。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AMI組、UAP組和正常正常對照組各項指標比較

AMI組、UAP組血清TC、TG、LDL-C、non-HDL-C、apo B和sd-LDL-C水平顯著高于正常對照組（P<0.05），血清HDL-C水平顯著低于正常對照組（P<0.05）。3組之間血清apo A、Lp（a）水平差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 AMI組、UAP組和正常對照組各項指標比較

2.2 ACS發生的危險因素分析

以ACS（有、無）為因變量，性別、年齡、血脂指標為協變量。單因素Logistic回歸分析結果顯示，性別、TC、TG、HDL-C、LDL-C、apo A、apo B、sd-LDL-C、non-HDL-C均是ACS的影響因素（P<0.1）。將有統計學意義的項目列入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，sd-LDL-C是ACS發生的危險因素[比值比（odds ratio，OR）=67.184，95%可信區間（confidence interval，CI）為5.284～854.213]。見表2。

表2 ACS發生的危險因素分析

2.3 sd-LDL-C判斷ACS患者不良預后的最佳臨界值

ROC曲線分析結果顯示，sd-LDL-C判斷ACS患者不良預后的ROC曲線下面積（95%CI）為0.923（0.866～0.979），敏感性為89.3%，特異性為94.0%，最佳臨界值為1.145 mmol/L。見圖1。

圖1 sd-LDL-C判斷ACS患者不良預后的ROC曲線

2.4 低sd-LDL-C組和高sd-LDL-C組各項指標比較

依據ROC曲線得出的sd-LDL-C最佳臨界值進行分組，低sd-LDL-C組患者18例、高sd-LDL-C組患者131例。

低sd-LDL-C組血清TC、TG、non-HDL-C水平均顯著低于高sd-LDL-C組（P<0.05），血清HDL-C水平顯著高于高sd-LDL-C組（P<0.05）。2個組之間LDL-C、apo A、apo B、Lp（a）差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 低sd-LDL-C組和高sd-LDL-C組各項指標比較

2.5 不同sd-LDL-C水平ACS患者遠期不良心血管事件發生情況分析

隨訪36個月結果顯示，高sd-LDL-C組有66例發生不良心血管事件，其中發生MACE 49例、再發ACS 17例；低sd-LDL-C組有4例發生不良心血管事件，其中發生MACE 3例、再發ACS 1例。Kaplan-Meier生存曲線分析結果顯示，高sd-LDL-C組遠期總不良心血管事件、MACE和再發ACS的發生率均顯著高于低sd-LDL-C組（Log-rankχ2值分別為24.268、19.848和9.014，P<0.05）。Cox回歸分析結果顯示，高sd-LDL-C水平的ACS患者遠期發生總不良心血管事件、MACE和再發ACS的風險顯著升高[風險比（hazard ratio，HR）值分別為4.376、3.848、4.067，95%CI分別為2.178～8.791、2.419～6.120、2.002～8.262]。見圖2、圖3、圖4。

圖2 不同sd-LDL-C水平ACS患者發生總遠期不良心血管事件的Kaplan-Meier生存曲線

圖3 不同sd-LDL-C水平ACS患者發生MACE的Kaplan-Meier生存曲線

圖4 不同sd-LDL-C水平ACS患者再發ACS的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

有研究結果顯示，sd-LDL-C可作為冠心病的獨立危險因素，其風險評估效能甚至優于傳統的危險因素，如TG、LDL-C和HDL-C[7]。小而密低密度脂蛋白（small and dense low-density lipoprotein，sd-LDL）的氧化修飾性更強，可促進泡沫細胞形成，誘導炎癥因子產生，導致血管內皮損傷和動脈粥樣硬化斑塊形成[8]。ARAI等[9]對2 034例30～79歲、無心血管疾病史的患者進行隨訪，觀察LDL-C和sd-LDL-C水平的變化，隨訪54個月，有116例患者發生了心血管疾病，這些患者的sd-LDL-C水平均顯著升高。FUKUSHIMA等[10]的研究結果顯示，ACS患者血清sd-LDL-C水平為（300±140）mg/L，顯著高于冠狀動脈正常者[（220±80）mg/L]（P<0.01）。本研究結果顯示，AMI組、UAP組血清TC、TG、LDL-C、non-HDL-C、apo B水平均顯著高于正常對照組（P<0.05），血清HDL-C水平顯著低于正常對照組（P<0.05）。ACS患者血清sd-LDL-C水平顯著高于SAP患者（P<0.05）。本研究Logistics回歸分析結果顯示，血清sd-LDL-C水平是ACS發生的危險因素（OR=67.184，95%CI為5.284～854.213）。此外，本研究結果還顯示，sd-LDL-C水平升高除可提示ACS的發生外，對ACS患者遠期MACE和再發ACS也有較強的風險提示作用。

冠狀動脈粥樣硬化斑塊主要由纖維帽和脂質核心組成，纖維帽的厚度和脂質核心的大小是維持斑塊穩定性的重要因素[11]，而斑塊周圍的纖維帽是將凝血物質與脂質核心分開的重要屏障[12]。由于sd-LDL-C顆粒較小，更易進入動脈壁，并被動脈壁巨噬細胞吞噬，包裹在中心，形成脂質核心[13]。sd-LDL-C在刺激炎癥細胞分泌炎癥因子方面具有較強的作用，一旦斑塊破裂，脂質核心與血液接觸，會促使炎癥因子和促凝因子釋放，導致血栓形成，從而引發ACS[14]。由此可見，sd-LDL-C在冠心病，尤其是ACS的發生、發展中起非常重要的作用。本研究通過對患者進行隨訪，以MACE和ACS作為終點事件，研究sd-LDL-C水平在遠期MACE和再發ACS中的作用。Kaplan-Meier生存曲線分析結果顯示，高sd-LDL-C組遠期總不良心血管事件、MACE和再發ACS的發生率均顯著高于低sd-LDL-C組（Log-rankχ2值分別為24.268、19.848和9.014，P<0.05）；Cox回歸分析結果顯示，高sd-LDL-C水平的ACS患者遠期總不良心血管事件、MACE和再發ACS的風險顯著升高（HR值分別為4.376、3.848、4.067，95%CI分別為2.178～8.791、2.419～6.120、2.002～8.262）。提示sd-LDL-C在遠期MACE和再發ACS中有重要作用，因此在ACS的治療和預防中，不僅要關注LDL-C，更要關注sd-LDL-C。

綜上所述，與傳統的血脂檢驗指標相比，sd-LDL-C除可提示ACS的發生風險外，對ACS患者遠期MACE和再發ACS也有較強的風險提示作用。因此，sd-LDL-C在ACS的早期預防和遠期預后評估中均具有重要的臨床價值。