凝血4項和腫瘤標志物對乙型肝炎相關肝癌的輔助診斷價值

衛明珠 潘繼文 羅 銳 陳俊輝

（1.合肥市第一人民醫院檢驗科，安徽 合肥 230061；2.蕪湖市第二人民醫院急診外科，安徽 蕪湖 241000）

原發性肝癌發病率較高。感染肝炎病毒是導致原發性肝癌的關鍵因素，會使肝臟受損后出現肝細胞增殖現象，如果細胞增殖速度異常加快，更易刺激肝細胞增殖周期中的相關調控基因發生隨機異變，細胞增殖的速度變快也易形成慢性肝病過程中致病因子所引發的基因變異和迅速克隆，深入刺激形成肝癌[1]。我國人群主要為乙型肝炎病毒感染，相關腫瘤標志物的聯合檢測在診斷乙型肝炎相關肝癌的病理分型和分期，以及預后、療效評估中具有較高的價值[2]。凝血相關指標[凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，Fib）]和腫瘤標志物[甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、α-巖藻糖苷酶（alpha-L-fucosidase，AFU）、糖鏈抗原724（carbohydrate antigen 724，CA724）]等可用于鑒別診斷乙型肝炎相關肝癌和良性肝病。凝血功能相關指標對肝癌的診斷的臨床價值主要體現在及早發現血液的高凝狀態，有利于及早診斷、及時干預[3-4]。本研究擬分析凝血4項指標和腫瘤標志物在乙型肝炎相關肝癌中的診斷價值，為臨床診治提供參考。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2019年4月—2022年4月合肥市第一人民醫院128例乙型肝炎相關肝癌患者（實驗組），其中男72例、女56例，年齡40～74歲[（59.20±6.00）歲]；包括早早期肝癌58例、早期肝癌50例、進展期肝癌20例。以同期128例良性肝病患者為對照組，其男73例、女55例，年齡39～74歲[（59.00±6.10）歲]，包括慢性乙型肝炎57例、失代償期肝硬化51例、代償期肝硬化20例。2個組性別、年齡等基礎資料差異無統計學意義（P>0.05）。本研究經合肥市第一人民醫院倫理委員會批準，批號為2019[80]。

納入標準：1）經病理組織切片診斷為肝癌；2）研究經合肥市第一人民醫院倫理委員會審核通過；3）研究對象簽署知情同意書。排除標準：1）存在內分泌、代謝性、精神類疾??；2）存在肺功能、腎功能明顯異常；3）伴其他惡性腫瘤。

1.2 方法

采集所有研究對象外周靜脈血3 mL。采用日本Sysmex公司 CS-5100全自動血液分析儀檢測PT、TT、APTT（以PT>14 s、TT>21 s、APTT>35 s為陽性），采用CN-6000全自動血液分析儀檢測Fib（以Fib<1.8g/L為陽性），試劑均購自德國西門子限公司。采用瑞士羅氏公司cobas e602全自動電化學發光免疫分析儀檢測AFP（以AFP>7 ng/mL為陽性），試劑購自雅培愛爾蘭診斷公司；采用cobas e702全自動生化分析儀檢測AFU（以AFU>40 U/L為陽性），試劑購自四川邁克公司；采用北京科美公司LiCA全自動光激化學發光免疫分析系統及配套試劑檢測CA724（以CA724>6.9 U/mL為陽性）。

1.3 統計學方法

采用SPSS 26.0軟件進行數據分析。正態分布計量資料以±s表示，比較采用t檢驗。計數資料以例或率表示，比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估相關指標的診斷價值。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 凝血指標檢測結果

實驗組PT、TT、APTT均高于對照組，Fib低于對照組（P<0.05），見表1。實驗組4項凝血指標陽性率均高于對照組（P<0.001），見表2。

表1 實驗組和對照組凝血指標檢測結果比較

表2 實驗組和對照組凝血指標陽性率比較

2.2 腫瘤標志物檢測結果

實驗組AFP、AFU、CA724水平和陽性率均高于對照組（P<0.001）。見表3、表4。

表3 實驗組和對照組腫瘤標志物水平比較

表4 實驗組和對照組腫瘤標志物陽性率比較

2.3 凝血指標診斷乙型肝炎相關肝癌的效能

ROC曲線分析結果顯示，PT、TT、APTT、Fib診斷乙型肝炎相關肝癌的曲線下面積分別為0.765、0.723、0.695、0.719。見圖1、表5。

圖1 4項凝血指標診斷乙型肝炎相關肝癌的ROC曲線

表5 凝血指標診斷乙型肝炎相關肝癌的效能

2.4 腫瘤標志物診斷乙型肝炎相關肝癌的效能

ROC曲線分析結果顯示，AFP、AFU、CA724診斷乙型肝炎相關肝癌的曲線下面積分別為0.719、0.703、0.612。見圖2、表6。

圖2 3項腫瘤標志物診斷乙型肝炎相關肝癌的ROC曲線

表6 腫瘤標志物診斷乙肝相關肝癌的效能

2.5 凝血指標和腫瘤標志物聯合檢測診斷乙型肝炎相關肝癌的效能

采用Logistic回歸分析建立4項凝血指標和3項腫瘤標志物的聯合檢測方程：Logit （P） =-0.751+0.397×PT+0.071×TT-0.268×APTT+0.199×Fib+0.219×AFP-0.196×AFU-0.378×CA724。ROC曲線分析結果顯示，聯合檢測方程診斷乙型肝炎相關肝癌的曲線下面積為0.884（0.844～0.924），最佳臨界值為23.51，敏感性為87.60%，特異性為77.52%，約登指數為0.651。見圖3。

圖3 4項凝血指標和3項腫瘤標志物指標聯合檢測診斷乙型肝炎相關肝癌的ROC曲線

3 討論

有調查結果顯示，我國有90%的肝癌患者伴有乙型肝炎病毒感染史[5]。凝血因子是參與血液凝固過程的系列蛋白質的組成成分。在出血的情況下可被激活，與血小板一同粘連在血管的破潰位置[6]，是纖維蛋白的溶解物，也是抗纖維物質合成和滅活的關鍵。PT在Fib含量不足或凝血因子Ⅹ、Ⅻ等下降的情況下發揮作用[7]。凝血因子中的APTT在內源性凝血系統篩選過程中有比較好的敏感性。TT指在血漿中添加標準化的凝血酶后的實際血液凝固時間。正常PT一般為11～15 s，凝血系統存在異?？赡芘c凝血酶或抗凝因子有關[8]。Fib又被稱為凝血因子Ⅰ，在血漿中的含量最高，在凝血過程中起主要作用[9]。

本研究中，實驗組TT、PT、APTT均高于對照組（P<0.05），Fib低于對照組（P<0.05），反映了乙型肝炎相關肝癌會引發患者凝血功能異常；實驗組凝血指標陽性率均高于對照組（P<0.001），提示凝血指標對乙型肝炎相關肝癌有診斷意義。

AFP在肝癌的診斷中具有較高的敏感性，AFU主要用于判斷腫瘤分期與體積[10]。AFU是大量分布于人體組織、體液、血液中的溶酶體酸水解酶，在糖脂、糖蛋白和寡糖物質的代謝中發揮作用[11]。惡性腫瘤發生過程中，在腫瘤細胞的影響下，AFU合成會呈亢進狀態[12]。CA724是一種新型的腫瘤標志物，在正常人群和良性肝病患者血清中含量很低，但在肝癌等消化系統惡性腫瘤中含量較高，常用于消化道腫瘤的輔助診斷，對早期肝癌具有一定的輔助診斷價值[13]。本研究發現，乙型肝炎相關肝癌患者AFP、AFU、CA724均高于良性肝病患者（P<0.001），且實驗組3項腫瘤標志物陽性率均高于對照組（P<0.001）。提示腫瘤標志物對乙型肝炎相關肝癌的臨床診斷意義較高。

本研究ROC曲線分析結果顯示，PT、TT、APTT、Fib和AFP、AFU、CA724聯合檢測對乙型肝炎相關肝癌具有較好的診斷價值，與相關研究[14-15]結論一致。

本研究的不足之處在于所納入的研究對象例數相對有限，觀察指標有限，后續擬擴大樣本量和觀察指標，以驗證本研究結論，為臨床診治乙型肝炎相關肝癌相提供參考。

綜上所述，4項凝血指標和3項腫瘤標志物聯合檢測有助于輔助診斷乙型肝炎相關肝癌。