紅細胞分布寬度升高增加心力衰竭的發病風險
——基于英國生物樣本庫的隊列研究

雷 靜 滿秋紅 趙仁嘉 張鐵軍 蔣艷峰 徐珂琳 索 晨 陳興棟

（1.復旦大學公共衛生學院流行病學教研室，上海 200032；2.同濟大學附屬上海市第四人民醫院檢驗科，上海 200434；3.復旦大學泰州健康科學研究院，江蘇 泰州 225300）

心力衰竭（heart failure，HF）屬于心功能不全疾病，是一種會出現呼吸困難、疲乏、頸靜脈壓升高、心動過速、外周水腫等體征的臨床綜合征[1]，也是目前全球范圍重大的臨床和公共衛生問題。HF影響范圍超過6 400萬人；在許多歐洲國家，HF的直接治療費用幾乎占總醫療預算的2%[2]。紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是一項標準全血細胞計數指標，反映紅細胞體積的異質性程度[3]，傳統上用于對貧血的鑒別診斷，臨床實踐發現RDW與心血管疾病發病具有相關性[4-6]，但很少有隊列研究分析RDW與HF的關系。鑒于此，本研究通過分析466 420名英國生物樣本庫參與者的數據，探討RDW與HF的相關性，為早期發現心功能異常，使患者及早得到治療提供參考。

1 材料和方法

1.1 研究對象

本研究的研究對象選自英國生物樣本庫（UK Biobank）。英國生物樣本庫是大型前瞻性隊列研究和生物醫學數據庫，2006—2010年，招募了超過50萬名健康志愿者，收集其入組時多種相關測量指標，并對所有參與者進行跟蹤隨訪，了解其健康相關結局；該研究得到英國國家研究（西北多中心研究）倫理委員會的批準，所有參與者均同意參加，并簽署了知情同意書[7]。本研究獲得使用這批數據的權限，申請號為63726。本研究HF診斷標準為國際疾病分類第10版（ICD-10：I11.0、I130、I132、I50）。

本研究選取的研究對象進入隊列的時間為隊列基線時間，排除基線時HF、心房顫動、心肌梗死和心絞痛患者；進入研究隊列后，通過比較被診斷為HF的時間、失訪時間、死亡時間和隨訪結束時間（2017年3月31日）構建生存資料。隨訪結局事件以二分類進行定義，即是否發生HF。在平均8年的隨訪時間里，本研究共收集到5 362例新發HF病例。

1.2 研究方法

收集所有研究對象的一般資料：1）人口學特征，包括年齡、性別、種族、湯森剝奪指數；2）生活習慣，包括吸煙、飲酒、飲食評分、身體活動強度；3）個人疾病史，包括高血壓、糖尿病；4）基線測量指標，包括體重指數、收縮壓、舒張壓；5）RDW，采集研究對象血液樣本，24 h內使用4臺美國Beckman Coulter公司 LH750全自動血液分析儀進行檢測，并由英國生物樣本庫進行質量控制。RDW是一個呈右偏分布的連續變量，因此本研究將所有研究對象的RDW值根據四分位數分為4個組：Q1組（RDW<12.90%）、Q2組（RDW為12.90%～13.32%）、Q3組（RDW為13.33%～13.84%）、Q4組（RDW為≥13.85%）。湯森剝奪指數來源于人口普查信息，根據志愿者的自有汽車、住房、住房擁擠程度、失業情況進行加權組合計算，用于衡量人群社會經濟環境，數值越大，說明綜合經濟狀況越差。健康飲食評分標準：蔬菜攝入量≥4湯匙/d，水果攝入量≥3片/d，魚類攝入量≥每周2次，未加工紅肉攝入量≤每周2次，加工肉攝入量≤每周2次，符合1項得1分。身體活動強度衍生于國際體育活動問卷，被調查者回顧過去4周身體活動的強度，賦以不同的代謝當量（metabolic equivalent，MET），散步=3.3 MET、中等運動強度=4 MET、高運動強度=8 MET，MET與對應運動時間和頻率相加，得到綜合評分。本研究根據綜合評分的三分位數將評分分為低（<800 MET min/周）、中（800～2 400 MET min/周）、高（≥2 400 MET min/周）3個組[8]。

1.3 統計學方法

采用R 4.2.2軟件進行數據分析。正態分布計量數據采用±s表示，組間比較采用t檢驗。非正態分布計量數據用中位數（M）[四分位數（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗。計量數據采用例或率表示，組間比較用χ2檢驗。采用三節點的限制性立方樣條回歸分析RDW與HF發病是否存在非線性關系，采用Kaplan-Meier曲線評價各因素HF發病率隨時間變化的特征，采用Log-rankχ2檢驗比較組間累計發病率差異，采用Cox比例風險回歸模型分析HF的影響因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象基線資料比較

以是否發生HF為隨訪結局，將所有研究對象分為發病組和未發病組。發病組與未發病組基線是否患高血壓差異無統計學意義（P>0.05），性別、年齡、種族、體重指數、收縮壓、吸煙、飲酒、湯森剝奪指數、健康飲食評分、RDW分組、身體活動強度、基線是否患糖尿病差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 研究對象的基本人口學特征

2.2 RDW與HF的閾值效應分析結果

限制性立方樣條回歸分析結果顯示，RDW與HF的發病存在非線性關系（P<0.01）。見圖1。

圖1 RDW與HF發病的劑量反應關系

2.3 Kaplan-Meier曲線分析結果

在平均8年的隨訪時間內，Kaplan-Meier曲線分析結果顯示，年齡、性別、體重指數、RDW分組、是否飲酒、是否吸煙、身體活動強度分組、基線是否患糖尿病的累計發病差異有統計學意義（P<0.01），RDW值越大，累計發病率越高。各項目累計發病率曲線見圖2。

圖2 各項目Kaplan-Meier曲線

2.4 Cox比例風險回歸分析結果

單因素Cox比例風險回歸模型分析結果顯示，年齡、性別、體重指數、收縮壓、基線患糖尿病、是否吸煙、是否飲酒、健康飲食評分、湯森剝奪指數、RDW分組是HF發病的影響因素（P<0.01）。將單因素Cox比例風險回歸模型中差異有統計學意義的變量納入多因素分析，調整年齡、性別、體重指數、血壓、湯森剝奪指數、基線患糖尿病、是否吸煙、健康飲食評分后，結果顯示，高RDW組HF發病風險比低RDW組高94%，95%CI為1.78～2.12。單因素和多因素Cox比例風險回歸模型結果見圖3。

圖3 Cox比例風險回歸模型森林圖

2.5 交互作用和分層分析結果

交互作用分析結果顯示，RDW僅與性別相關。對性別進行進一步分層，結果顯示男性HF發病風險隨RDW值的增加顯著增加，女性這一效應比男性弱。見圖4。

圖4 性別分層分析

3 討論

本研究基于英國生物樣本庫創建了前瞻性隊列，分析RDW與HF發病風險的關系，結果顯示，RDW升高與HF發病風險增加相關。

HF是一種由促紅細胞生成素產生不足、慢性炎癥、氧化應激等引起的疾病[9-12]。RDW的增加與炎癥和氧化應激均有一定關聯，炎癥可能通過抑制鐵代謝和破壞紅細胞生成素反應來影響紅細胞成熟，并導致未成熟紅細胞進入外周血，促進紅細胞異質性的增加。氧化應激還可以通過破壞紅細胞膜和誘導骨髓將未成熟紅細胞釋放到外周血中[13]。目前，我國學者對心血管疾病和RDW的研究多集中在疾病死亡和預后分析方面。李偉東[14]發現，RDW在急性心肌梗死后發生HF的老年患者中水平升高，且與疾病嚴重程度有關，可作為評估患者預后的生物學指標。劉濤等[15]發現，RDW是重癥HF患者院內全因死亡的獨立預測指標。關楊等[16]發現，RDW是慢性HF患者遠期不良預后的危險因素，多項指標聯合檢測預測慢性HF患者遠期預后的價值較高。周麗琴等[17]發現，RDW與心血管疾病的嚴重程度和進展有較強的相關性，可有效預測心血管事件的發生。

RDW是血常規檢測指標，獲取方便、快捷、成本低、準確性高。本研究證實了RDW與HF之間可能存在一定的相關性，為HF的早期發現提供了新的思路。然而，未來還需要更多的外部研究來驗證RDW升高是否會導致HF發病風險的增加，確定RDW能否為臨床早期診斷HF、判斷HF嚴重程度和評估療效提供新的線索。相較于既往臨床病例對照研究，本研究采用隊列研究方式，因果檢驗假設的效能更強；同時，本研究樣本量較大，可以得到更有力的統計分析結果。此外，本研究通過對性別、年齡、體重指數、生活習慣等單變量和多變量Cox比例風險回歸模型進行校正，使研究設計更加嚴謹，結果更加準確。然而，雖然本研究已經調整了多個混雜因素，但是仍不能排除未發現的混雜因素；且研究變量，包括RDW，均來源于基線測量，未考慮這些變量的動態變化，需要進一步的重復測量研究來證實這些發現。另外，研究對象生活方式行為均為自我報告的衡量標準，可能回答偏主觀。

綜上所述，RDW的升高對一般人群中HF的發生有提示作用，但由于本研究主要基于英國人群，結論能否外推至其他人群尚需要更多的研究進行驗證。

致謝：感謝英國生物樣本庫合作者的杰出工作。