乳腺大汗腺癌預后不良的危險因素及預測模型

王永超，郭春利，孟祥朝

1 天津市第三中心醫院甲乳疝腹壁外科，天津 300170；2 天津市重癥疾病體外生命支持重點實驗室；3 天津市人工細胞工程技術研究中心；4 天津市肝膽疾病研究所

乳腺伴大汗腺分化的癌（Carcinoma with apocrine differentiation），也叫乳腺大汗腺癌（Apocrine adenocarcinoma，AC），是一種罕見的乳腺浸潤性癌，占浸潤性乳腺癌的0.4%～4%［1-2］。乳腺大汗腺癌由Krompecher 在1919 年提出，當時認為其是一種少見的乳腺特殊類型浸潤性癌，是由大汗腺型細胞構成的乳腺浸潤性癌。2003 年世界衛生組織WHO 定義大汗腺癌為90%以上的腫瘤細胞表現為大汗腺細胞形態；通過免疫組織化學檢查定義的乳腺大汗腺癌為雄激素受體（AR）陽性、雌激素受體（ER）陰性和孕激素受體（PR）陰性［3］。2012 年WHO［4］將大汗腺癌的名稱改為“伴大汗腺分化的癌”并沿用至今，乳腺伴大汗腺分化的癌定義為具有大汗腺細胞學特征的任何類型的浸潤性癌，并將其改為“伴大汗腺分化的癌”這一術語。2019 年WHO 對乳腺伴大汗腺分化的癌的進行定義，指出伴大汗腺分化的癌診斷的基本條件為：其具有獨特的大汗腺（頂泌汗腺）形態，且90%以上的腫瘤細胞表現為這種大汗腺形態，另外還指出乳腺伴大汗腺分化的癌的分子分型中HR 是陰性的，人表皮生長因子受體2（HER-2）可陰性可陽性［5］。目前關于乳腺大汗腺癌的研究報道不多，且多數為病例報告，或是病例數較少的小型回顧性研究，研究本身存在一定局限性，且隨訪期均較短。確定乳腺大汗腺癌預后不良的獨立危險因素，對改善患者的生存情況具有重要意義。為此，我們分析了乳腺大汗腺癌預后不良的獨立危險因素，構建乳腺大汗腺癌預后的預測模型，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 乳腺大汗腺癌預后不良的獨立危險因素分析

1.1.1 臨床資料 從美國國立癌癥研究監測、流行病學和最終結果（SEER）數據庫中篩選乳腺大汗腺癌患者638 例。納入標準：①病理明確診斷為伴大汗腺化生的乳腺癌（；②發生部位在乳腺；③登記時間為2010 年～2015 年；④有完整的隨訪信息（隨訪日期截至2019年12月31日）。排除標準：① 重復病例；②男性；③變量信息未知；④生存時間小于1 個月；⑤尸檢診斷為AC。

1.1.2 資料收集及統計學方法 收集患者年齡、種族、婚姻狀態、腫瘤側別、組織學分級、TNM 分期（第7版AJCC-TNM分期系統）、ER狀態、PR狀態、HER-2狀態、手術、放療、化療、生存狀態、生存時間等信息。其中對連續性變量年齡應用 X-tile 軟件獲取最佳截斷值作為分類變量，分為≤71歲、72～81歲、≥82歲三組，其余變量均為分類變量。

應用R4.2.2 統計軟件進行數據處理。計量資料以-x± s 表示，兩組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。生存指標采用特異性生存期，即從患者經病理學檢查確診至患者死亡的時間間隔。使用COX比例風險回歸進行單因素分析，將COX單因素分析中有統計學意義的納入多因素COX 比例風險模型進行分析，使用向后逐步回歸篩選確定乳腺大汗腺癌預后不良的獨立危險因素。

1.2 乳腺大汗腺癌預后預測模型的構建及評價方法 將乳腺大汗腺癌預后不良的獨立危險因素納入后，采用R-Studio 語言軟件構建乳腺大汗腺癌3、5 年生存率的列線圖。采用 Bootstrap 重抽樣方法評價列線圖的預測性能，計算該列線圖的一致性指數（concordance-index，C-index）值，C-index 值越接近1 表明預測性能越好；繪制列線圖的受試者工作特征曲線（ROC），評價列線圖的區分度。繪制出比較列線圖預測與實際觀察到生存率的校準圖，采用校準曲線評價列線圖的一致性，實際結局與模型預測結局越接近，說明模型的預測效能越高。

2 結果

638 例乳腺大汗腺癌患者年齡21～98 歲，中位年齡為64 歲；病灶位于左側286 例、右側352 例；腫瘤大小T1 者394 例、T2 者178 例、T3 者42 例、T4 者24 例；伴淋巴結轉移220 例；遠處轉移27 例；分子分型為三陰性乳腺癌327 例、ER 或PR 陽性253 例、HER-2 陽性181 例；后續接受手術治療603 例、放療329例、化療329例。

2.1 乳腺大汗腺癌預后不良的獨立危險因素 本研究隨訪的截止時間為2019年12月31日，638例患者中67 例腫瘤特異性死亡（SCC）。638 例患者生存時間為1～119 個月，中位隨訪時間71 個月，5 年總生存率為90.5%。COX 單因素分析結果顯示，婚姻狀態、T 分期、N 分期、M 分期、手術情況及臨床分期是乳腺大汗腺癌患者預后的影響因素（P均＜0.05）。進一步COX 多因素分析結果顯示，年齡71～82 歲、T4 分期、M1 分期是乳腺大汗腺癌患者預后不良的獨立危險因素（95%CI分別為1.268～4.351、1.083～8.786、1.659～49.097；P均＜0.05）。

2.2 乳腺大汗腺癌預后預測列線圖的構建及評價結果 乳腺大汗腺癌患者3、5 年生存情況預測列線圖見圖1。列線圖的 C-index 值為0.762（95%CI為0.728～0.796）。乳腺大汗腺癌患者3、5 年生存情況預測列線圖預測的ROC 曲線下面積分別為0.771（95%CI為 0.695～0.847）、0.768（95%CI為0.680～0.877），說明列線圖區分度良好。乳腺大汗腺癌預后的預測列線圖預測的生存率與患者生存率接近，說明校準曲線表明列線圖預測生存率與實際生存率具有良好的一致性。

圖1 乳腺大汗腺癌患者3、5年生存情況預測列線圖

3 討論

乳腺伴大汗腺化生的癌是乳腺癌中的一種罕見的類型，多發生于年齡較大的女性患者［6］。WHO 三次對乳腺大汗腺癌的概念進行修改與補充，尤其是2012 年WHO 指出伴大汗腺化生的乳腺癌的分子分型不再局限于三陰型乳腺癌，另一個更新的關鍵詞是“任何類型”，大汗腺分化可以見于非特殊類型的浸潤性癌，也可見于一些浸潤癌的特殊類型，如小葉癌、小管癌、微乳頭狀癌以及髓樣癌等［7］。目前國內外學者對乳腺大汗腺癌預后的認識尚存爭議。本研究通過COX 多因素分析，整合乳腺大汗腺癌患者3個獨立預后因素（年齡、T 分期、M 分期）構建預后列線圖，能有效的評估及預測乳腺大汗腺癌患者的生存率，為患者的預后評估提供個性化預測。列線圖作為一種新型預測模型，比傳統預測方法具有更高的準確性，更好的適應性，更易于推廣，可對某種疾病的的預后情況進行個體化預測［8］。

本研究結果顯示，年齡、T 分期、M 分期是乳腺大汗腺癌患者CSS 的獨立危險因素，年齡是影響預后不良的獨立危險因素，年齡越大，預后越差，這與在浸潤性導管癌中年輕越輕越高危有所不同，與郝雅婷等［9］學者的研究結果也不相一致。作者認為這可能與乳腺大汗腺癌患者預后較好、治療手段積極有效有關，年輕人對于治療的耐受程度要優于年長體弱的患者，然而SEER 數據庫未能夠提供放化療的具體方案及藥物選擇、治療周期等數據，我們需要多中心、更多樣本、更細致的治療方案來進一步證實上述觀點。在列線圖中，T 分期危險度最高的危險因素，腫瘤尺寸越大，患者的預后越差，這與國內外的多數研究［9］結果相一致，M 分期在列線圖中所占的比重也很大，存在遠處轉移的乳腺大汗腺癌患者的預后較差，M1 的腫瘤特異性死亡風險是M0 的9.9 倍，然而乳腺大汗腺癌患者中，發生轉移的僅有4.23%，所以早期發現、積極治療是改善患者預后的有力措施。

乳腺大汗腺癌患者的預后是否優于浸潤性導管癌，各個學者的研究結果不相一致。本研究中的638 例患者中，5 年特異性生存率為90.5%，同時我們檢索了SEER 數據庫中同期浸潤性導管癌5 年特異性生存率為90.6%，二者基本無差別，這與TAKEUCHI 的結果一致［10］，TAKEUCHI 等［10］認為雖然乳腺大汗腺癌與浸潤性導管癌具有不同的臨床病例特征，但是兩者在術后10年的存活率上沒有統計學差異。ARCIERO 等［11］進一步將三陰型AC與三陰型浸潤性導管癌患者的預后進行比較，三陰型AC預后優于三陰型浸潤性導管癌。TANAKa 等［12］研究表明，乳腺大汗腺癌淋巴結轉移率明顯低于三陰型浸潤性導管癌。本研究總共收集了638 例乳腺大汗腺癌患者的資料，數據分析顯示乳腺大汗腺癌患者腋窩淋巴結轉移率為34.5%，略高于SEER 數據庫同期IDC 患者腋窩淋巴結轉移率30.9%。我們認為乳腺大汗腺癌患者仍然有著較高的腋窩淋巴結轉移率，但是通過數據分析，腋窩淋巴結轉移并不是影響乳腺大汗腺癌預后不良的獨立危險因素，即使是存在腋窩淋巴結轉移，患者仍然可以通過手術等治療手段達到較好的治療目的，取得良好的預后。

乳腺大汗腺癌患者ER、PR 的表達偏低，多數乳腺大汗腺癌表現為非Luminal 型。本研究中，638 例患者中有327 例為三陰性乳腺癌，約占51.2%；450例為非Luminal 型，約占70.5%，而188 例ER 或PR陽性，約占29.5%，181 例HER-2 陽性，約占28.2%。在浸潤性導管癌中，非Luminal 型乳腺癌有著更強的侵襲性，有更高的復發轉移風險及更差的預后，然而非Luminal 型乳腺癌本應有著更差的預后，但是乳腺大汗腺癌的總體生存率卻好于至少是不差于浸潤性導管癌，在進一步亞組分析中，三陰型AC 的預后要明顯優于三陰型IDC，造成這種結果的具體機制仍未研究透徹，有學者［13］認為，雖然AC 在免疫組化檢查中未檢測到雌激素受體，但是并不能說明AC的發生沒有雌激素的參與，多數AC 是存在ER mRNA 的，但是無法合成相應的蛋白，導致AC多為非Luminal 型，與既往認識中的蛋白層面的ER 陰性有所區別。

乳腺大汗腺癌患者目前尚無標準化的治療方案，各個醫學中心多采用非特殊型乳腺癌的治療方案進行手術、化療、放療、內分泌治療、靶向治療等綜合治療。因為乳腺大汗腺癌患者AR 的高表達，使得AR 有可能成為治療AC 的潛在靶點。Gucalp等［14］學者采用抗雄激素藥物比卡魯胺治療局部晚期的AR 陽性、HR 陰性乳腺癌，取得了良好的效果。針對AR 靶點的藥物CYP17 抑制劑醋酸阿比特龍和TAK～700 用于治療AR 陽性乳腺癌的研究也在進行之中［15］。遺憾的是，SEER 數據庫未能提供AR 表達數據，我們無法分析乳腺大汗腺癌患者AR 與預后的關系。本研究利用SEER 數據庫所提供的有限的治療信息進行數據分析，發現是否行手術治療是影響患者預后的危險因素，然而具體手術方式對預后的影響未觀察到統計學差異。另外，是否放療、是否化療在對AC 患者的預后的影響上無統計學差異，放療對于AC患者是有獲益趨勢的。

本研究也存在一些不足，尤其是沒有收集到AR 的表達情況，無法評估AR 與預后的相關性；SEER 數據庫僅提供患者是否行放化療，未提供具體化療及放療具體方案，未提供是否接受內分泌治療及內分泌治療具體方案，數據庫中也缺乏體重指數、家族史、月經狀態等信息。另外，本研究為回顧性研究而非前瞻性隨機對照研究，證據級別不高，由于本中心乳腺大汗腺癌患者極少，無法設立外部驗證。

綜上所述，年齡71～82 歲、T4 分期、M1 分期是乳腺大汗腺癌預后不良的獨立危險因素。基于年齡、T 分期、M 分期的獨立預后因素構建乳腺大汗腺癌預后預測模型對患者預后預測的區分度及一致性均較好，有利于進行臨床個體化預后評估。