乙型肝炎表面抗原陽性對妊娠期肝內膽汁淤積癥及圍產期母嬰結局的影響

劉 薇，吳開奇

（浙江大學醫學院附屬婦產科醫院檢驗科，浙江 杭州 310006）

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全球性公共衛生問題，我國是乙肝病毒流行區，有超過9300 萬（8%～15%）乙肝病毒攜帶者[1]。盡管自1992 年開始實施普及嬰兒乙肝疫苗接種計劃以來[2]，我國在減少嬰兒和兒童感染方面取得了顯著成就，但成年人中的乙肝患病率仍然很高[3]。孕婦乙肝流行病學調查顯示，乙肝患病率甚至高達7.2%[4]，存在相當數量的乙肝孕婦處于肝臟慢性炎癥狀態，這可能會導致妊娠不良結局的發生。妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是指在妊娠中晚期因膽汁酸代謝異常出現的一種妊娠特異性肝病，以皮膚瘙癢為主要臨床表現[5，6]。有研究調查顯示[7，8]，ICP 可能與胎兒不良結局相關，如胎膜早破（PROM）、胎糞染羊水（MSAF）和胎兒窘迫，可能導致新生兒窒息、早產等。乙型肝炎病毒感染孕婦多處于肝臟慢性炎癥狀態，可能會增加妊娠期肝內膽汁淤積的發生率。因此，本研究回顧性分析孕婦乙肝表面抗原攜帶對妊娠期肝內膽汁淤積癥及圍產期結局的影響，為妊娠期肝內膽汁淤積癥的高危因素及相關圍產期結局提供臨床依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月-12 月于浙江大學醫學院附屬婦產科醫院住院并完成分娩的1173 例乙型肝炎表面抗原攜帶孕婦作為HBsAg 陽性組，另選取同期19 838 例無乙型肝炎表面抗原攜帶孕婦作為HBsAg 陰性組。納入標準：①符合《慢性乙型肝炎防治指南》（2015 年版）指南慢性攜帶者診斷標準；②醫療記錄完整。排除標準：①合并甲肝、丙肝、戊肝、艾滋病和梅毒的孕婦；②孕前合并重大內科疾病疾病，如妊娠前糖尿病、慢性高血壓或心臟病等。本研究通過浙江大學醫學院附屬婦產科醫院倫理委員會批準（IRB-20200105-R），為回顧性研究免知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 從病歷系統數據庫中獲取所有孕婦的臨床資料，包括年齡、孕前體重指數、有無剖腹產史、是否經產婦、是否試管嬰兒、有無流產史、單胎或雙胎、ALT 及HBsAg 結果、不良圍產期結局。其中不良圍產期結局包括：剖腹產、胎盤早剝、胎膜早破、胎兒窘迫、早產、巨大兒、低體重兒、新生兒窒息。HBsAg 采用全自動化學發光儀檢測，實驗室檢測嚴格按照試劑和儀器說明書完成。

1.2.2 妊娠期肝內膽汁淤積癥診斷 參考《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南（2015）》中ICP 診斷標準[9]：①臨床癥狀為孕婦在孕中晚期出現不明原因的皮膚瘙癢、黃疸等；②實驗室檢測空腹血總膽汁酸≥10 μmol/L 或總膽汁酸水平正常但伴隨不明原因肝功能異常[血清丙氨酸轉氨酶（ALT）和門冬氨酸轉氨酶（AST）輕、中度升高，可伴有谷氨酰轉肽酶（GGT）和膽紅素水平升高]；③產后黃疸、瘙癢、肝功能等可恢復正常。

1.3 統計學方法 采用SPSS 20.0 軟件進行統計分析，計量資料以（±s）表示，行獨立t檢驗；計數資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗；以二元Logistic 回歸分析妊娠期肝內膽汁淤積癥的危險因素，P＜0.05（雙側）為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般臨床特征及ICP 發生率比較 HBsAg陽性組年齡、經產婦、試管嬰兒、流產史及雙胎比例和ICP 發生率均高于HBsAg 陰性組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組一般臨床特征及ICP 發生率比較[±s，n（%）]

表1 兩組一般臨床特征及ICP 發生率比較[±s，n（%）]

2.2 HBsAg 陽性和陰性孕婦在風險因素分層下ICP的發生率及風險值分析 進一步確定影響ICP 發展的每個可能危險因素與孕婦HBsAg 狀態之間的相互作用，根據這些因素進行HBsAg 狀態的分層分析顯示，HBsAg 陽性孕婦無論是否高齡、有無剖腹產史、初產婦或經產婦、是否試管嬰兒、有無流產史、單胎或雙胎，其ICP 發生率均高于HBsAg 陰性孕婦，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 HBsAg 陽性和陰性孕婦在風險因素分層下ICP 的發生率及風險值分析

2.3 單因素和多因素Logistic 回歸分析妊娠期肝內膽汁淤積的風險因素 單因素分析顯示，雙胎、試管嬰兒和HBsAg 攜帶會增加ICP 的發生風險（P＜0.05），而經產婦會降低ICP 的發生風險（P＜0.05）。為進一步明確HBsAg 是否是ICP 的獨立危險因素，校正混雜效應（經產婦、流產史、雙胎、試管嬰兒），多因素分析顯示，HBsAg 陽性會增加ICP 的發生風險，雙胎、試管嬰兒也是ICP 發生的獨立危險因素，見表3。

表3 單因素和多因素Logistic 回歸分析妊娠期肝內膽汁淤積的風險因素

2.4 HBsAg 陽性和妊娠期肝內膽汁淤積癥患者圍產期母嬰結局分析 ICP 合并HBsAg 陽性的孕婦剖腹產、早產發生率高于單純ICP 孕婦，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 妊娠期肝內膽汁淤積癥和HBsAg 陽性孕婦圍產期母嬰結局比較[n（%）]

3 討論

妊娠期乙型肝炎病毒感染不容忽視，其潛在的慢性肝臟炎癥狀態可能會導致妊娠不良結局的發生[10，11]。ICP 是一種常發生于妊娠中期或晚期的特異性肝病[5]，可能是由遺傳、環境、免疫、孕婦性激素水平等多方面因素引起的膽汁酸代謝異常，常在圍產期造成不良母嬰結局[12]。妊娠期乙型肝炎病毒感染與ICP 發生發展之間的關系仍存在矛盾。有研究發現感染和未感染HBV 的孕婦ICP 發生率沒有顯著差異[13]，但也有研究發現孕婦HBsAg 攜帶者狀態與妊娠肝內膽汁淤積發生風險增加相關[11，14]。因此有必要探討妊娠期乙型肝炎病毒感染與ICP 發生的關系及對圍產期母嬰結局的影響。

本研究發現，HBsAg 陽性孕婦ICP 的發生率高于HBV 孕婦，而且基于年齡、剖腹產史、初產婦或經產婦、試管嬰兒、流產史、單雙胎等風險因素分層的分析顯示，HBsAg 陽性均增加孕婦ICP 的發生風險。同時，多因素分析顯示，HBsAg 陽性孕婦發生ICP 的風險是HBsAg 陰性孕婦的3.14 倍，充分證明HBV 感染是ICP 的獨立危險因素。研究認為[15]，HBsAg 陽性孕婦發生ICP 的風險是HBsAg 陰性孕婦的1.74 倍。妊娠期慢性HBV 感染會顯著增加妊娠ICP 的發生風險[16]。盡管妊娠期HBV 感染會增加ICP 發病風險，但其潛在機制尚不明確。妊娠期肝細胞受激素水平影響變得肥大壞死而擠壓肝內膽管及膽小管[17]，可能阻礙了其運送膽汁酸過程導致血中TBA 升高。李碩等[18]發現HBV 感染后導致肝細胞受損，從而對血中膽汁酸的攝取及合成排泄能力下降，同時，因HBV 感染會加重肝細胞受損程度，膽管上皮細胞腫脹為ICP 的發生和發展提供有利環境，這與妊娠之間的相互作用形成惡性循環，推測這可能是HBV 感染增加ICP 風險的原因。另外本研究顯示，雙胎、試管嬰兒也是ICP 發生的獨立危險因素，這與ICP 診療指南中指出的相關高危因素一致[9]，這可能與刺激大量分泌內源性激素而加重孕婦肝臟負擔，影響其膽汁排泄功能，最終誘發ICP。

本研究顯示，ICP 合并HBsAg 陽性的孕婦剖腹產、早產發生率高于單純ICP 孕婦。既往研究發現HBV 感染造成的潛在慢性感染狀態會加重肝細胞受損，同時會刺激ICP 孕婦分泌大量雌激素而增加肝臟對類固醇激素代謝負擔，這無疑會加重ICP 患者膽汁酸淤積程度[19，20]。而高濃度膽汁酸作用下會影響胎兒肺表面活性物質生成，導致胎兒宮內缺氧[21]，同時也會增加子宮平滑肌對縮宮素的敏感性而誘發子宮收縮而導致早產，這可能是導致剖腹產、早產率升高的原因。然而HBV 感染并未增加ICP孕婦胎盤早剝、胎膜早破、胎兒窘迫、巨大兒、低體重兒及新生兒窒息等其他圍產期不良母嬰結局，這可能與現階段醫療干預及時有效帶來的益處有關。

綜上所述，妊娠期HBV 感染會增加ICP 的發生風險，并且會增加ICP 孕婦早產和剖宮產的發生率。但本研究為回顧性分析，其推斷病因能力有限，未來需開展大規模、多中心的前瞻性研究進一步驗證該結論。