PD-1單抗聯合GC化療治療晚期尿路上皮癌的療效及對腫瘤惡性程度的影響

劉文輝,沈宏亮

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院泌尿外科,北京 101125)

尿路上皮癌為泌尿系統惡性腫瘤之一,占尿路惡性腫瘤發病率的5%～10%,預后差,復發轉移率高[1]。對無法切除的晚期尿路上皮癌患者而言,全身化療為一種有效治療手段。吉西他濱+順鉑(GC)化療方案為治療晚期尿路上皮癌的一線方案,可一定程度改善患者預后,延長患者生存周期,且不良反應較傳統方案低[2]。但臨床實踐中顯示,晚期尿路上皮癌經GC化療后遠期生存率仍處于低水平,仍需進一步探尋治療方案。目前,程序性死亡受體-1(PD-1)/程序性死亡受體-1配體(PD-L1)免疫檢查點抑制劑在肺癌、腎細胞癌、肝癌等研究中收獲了良好效果,為惡性腫瘤治療提供了新途徑[3-5]。國外研究顯示,免疫治療聯合一線化療對延長尿路上皮癌患者生存周期具有一定積極效益[6]。但國內相關研究報道較為鮮見,仍需進一步研究論證。基于此,本研究嘗試觀察PD-1單抗聯合GC化療治療晚期尿路上皮癌的療效及對腫瘤惡性程度的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將本院2019年1月至2020年6月收治的64例晚期尿路上皮癌患者作為研究對象,以電腦隨機數字表法分為聯合組、化療組,各32例。患者納入標準:(1)均經病理檢查證實為尿路上皮癌;(2)臨床分期ⅢB～Ⅳ期;(3)無法進行手術或者術后出現復發轉移;(4)存在客觀可測定病灶;(5)經免疫組織化學法測定腫瘤細胞表面PD-L1表達陽性率均≥1%;(6)美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分≤2分;(7)卡氏功能狀態評分量表(KPS)≥70分;(8)預計生存期≥3個月;(9)知曉本研究治療方法利弊,自愿簽訂知情同意書。排除標準:(1)合并自身免疫系統疾病、血液系統疾病、其他類型惡性腫瘤者;(2)合并嚴重心肺疾病者;(3)嚴重肝腎功能不全者;(4)近一個月有外傷、手術史者;(5)腫瘤出現腦轉移者;(6)既往曾行免疫治療者;(7)合并嚴重周圍神經感覺異常者。研究經醫院醫學倫理委員會同意。2組患者性別、年齡、ECOG評分、腫瘤轉移情況、分化程度、腫瘤部位等資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 方法

化療組予以GC化療:第1天、第8天予以吉西他濱[山東睿鷹制藥集團有限公司,國藥準字H20213298]1 000 mg/m2;第2 天予以順鉑[吉斯美(武漢)制藥有限公司,國藥準字H20044945]70～75 mg/m2,3周為一個化療周期。聯合組予以PD-1單抗聯合GC化療:GC化療方法同化療組,在此基礎上聯合使用帕博利珠單抗(美國默沙東公司,批準文號S20180019),每21天予以200 mg帕博利珠單抗,靜脈滴注。2組均治療6周。注意在順鉑使用期間需充分水化,保證尿量≥2 000 mL/d。在化療期間每周檢測血常規與肝腎功能,若血常規檢查示血小板、白細胞減少時需采取細胞刺激因子治療,產生化療有關非血液系統不良反應時需給予補液、止吐等對癥治療。

1.3 療效評估標準

治療6周后采取MRI或CT檢查,參考原發病灶實體瘤療效評價標準1.1版(RECIST1.1)評估患者療效,分為疾病進展、疾病穩定、部分緩解、完全緩解,疾病緩解率=(部分緩解患者數+完全緩解患者數)/總患者數×100%;疾病控制率=(疾病穩定患者數+部分緩解患者數+完全緩解患者數)/總患者數×100%[7]。

1.4 觀察指標

(1)2組治療6周后療效。(2)2組治療前、治療3周、治療6周后血清腫瘤標志物水平,上述時間點分別采集患者5 mL清晨空腹靜脈血樣,以3 000 r/min轉速低溫下離心10 min(離心半徑8 cm),取血清,以全自動免疫分析儀(美國Abbott Axsym公司)測定血清糖類抗原125(CA125)水平,酶聯免疫吸附法測定腫瘤特異性生長因子(TSGF)水平,化學發光免疫分析法測定細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)水平,試劑盒均購自深圳瑞華同康生物公司。(3)治療期間不良反應情況,參考常見不良反應事件評價標準4.0版(CTCAE4.0),分為Ⅰ～Ⅳ級。(4)治療后通過電話、微信、門診隨訪方式統計2組18個月內生存情況。

1.5 統計學處理

2 結 果

2.1 2組療效

2組治療6周后疾病緩解率(χ2=0.563,P<0.453)、疾病控制率(χ2=1.896,P<0.169)比較差異無統計學意義,見表2。

表2 2組療效比較[n(%)]

2.2 組間組內血清腫瘤標志物水平

2組血清CA125、TSGF、CYFRA21-1水平組間、不同時間點及交互作用比較,差異有統計學意義(P<0.05),聯合組血清CA125、TSGF、CYFRA21-1水平下降幅度較化療組更明顯。兩兩比較,2組治療前上述指標水平差異無統計學意義(P>0.05);與治療前比較,2組治療3、6周后上述指標水平均下降,且聯合組下降幅度較化療組更明顯(P<0.05),見表3。

表3 組間組內血清腫瘤標志物水平比較

2.3 2組不良反應率

治療期間聯合組皮疹、乏力發生率較化療組更高(P<0.05),2組肺炎、發熱、視力模糊、外周神經毒性、口腔黏膜炎、脫發、肝功能損害、腎功能損害、胃腸道反應、貧血、血小板減少癥、白細胞減少癥發生率差異無統計學意義(P>0.05),見表4。

表4 2組不良反應率比較[n(%)]

2.4 2組生存情況

2組治療后均進行18個月隨訪,共有3例病例脫落,聯合組脫落1例,化療組脫落2例。2組治療后6、12個月生存率比較差異無統計學意義(P>0.05),聯合組治療18個月生存率高于化療組(P<0.05),見表5、圖1。

表5 2組生存率比較[n(%)]

3 討 論

尿路上皮癌屬化療敏感性惡性腫瘤,對臨床多種化療方案均有效,其中GC化療方案因其治療有效率高、不良反應小被作為治療尿路上皮癌標準一線方案[8-9]。劉濤[10]研究中顯示,GC化療治療晚期膀胱癌客觀緩解率為35.14%,中位生存期為14.3個月。可見單純應用GC方案治療仍有一定療效,但難以提高患者遠期生存受益,仍需探尋進一步改善手段。

國內外研究報道,PD-1單抗聯合化療應用于晚期肺癌、肝癌等均明顯提升治療反應率,改善臨床獲益[11-12]。本研究顯示,對晚期尿路上皮癌應用PD-1單抗聯合GC化療治療后疾病緩解率、疾病控制率雖增高不明顯,但治療后18個月生存率為61.29%,顯著高于單一化療患者。這與韓馥馨等[13]研究報道的PD-1單抗聯合吉西他濱或者紫杉醇+鉑類化療可延長晚期尿路上皮癌患者中位無進展生存期結果相互支持。提示應用PD-1單抗聯合GC化療治療可延長患者生存時間,療效更理想。有關研究報道,化療可殺傷癌細胞,凋亡的癌細胞可大量釋放出腫瘤自身抗原,后者被抗原提呈細胞所攝取后會給腫瘤呈遞特異性T淋巴細胞[14]。而帕博利珠單抗作為一種PD-1抑制劑,能同T淋巴細胞上的PD-1受體結合,進而阻斷其同PD-L1及PD-L2結合,解除由PD-1通路誘導的免疫應答抑制,改善T細胞對癌細胞免疫監視作用,阻止癌細胞增殖并促使其凋亡,增強治療效果,利于提升生存周期[15]。但也有國外研究報道,與單純化療比較,應用免疫治療聯合化療治療晚期尿路上皮癌患者未取得顯著療效優勢[16]。由于應用PD-1單抗聯合化療治療尿路上皮癌療效尚處于持續論證階段,其確切療效仍需大量研究證實。

尿路上皮癌可導致體內腫瘤標志物表達變化,對這些標志物水平進行監測可為疾病病情轉歸及療效評價提供參考。CA125可影響細胞黏附作用,且可抑制免疫細胞發揮正常功能,使癌細胞產生免疫逃逸,研究報道,其還可與腹膜上錨定糖蛋白相結合,促進腫瘤產生腹膜轉移[17]。TSGF是腫瘤細胞與腫瘤血管新生過程中形成的糖脂、糖蛋白組成的物質,表達水平與腫瘤血管新生、腫瘤浸潤、轉移密切相關[18-19]。CYFRA21-1在正常人體液中呈低表達,當產生上皮細胞癌變后,細胞角蛋白會被蛋白酶降解,致使CYFRA21-1釋放進入血液,導致血液CYFRA21-1表達增高,研究報道,其表達與膀胱尿路上皮癌患者預后有關[20]。由本研究可知,應用PD-1單抗聯合GC化療治療后患者血清CA125、TSGF、CYFRA21-1水平下降較單一化療更顯著。也提示應用PD-1單抗聯合GC化療治療可降低腫瘤惡性程度。分析帕博利珠單抗能阻止癌細胞增殖、侵襲,并促使其產生凋亡,使腫瘤局部病灶縮小或消失,有助于減少有關腫瘤標志物分泌[21]。

在用藥安全性方面,應用PD-1單抗聯合GC化療患者出現了肺炎、發熱、外周神經毒性、視力模糊等不良反應,且治療期間皮疹、乏力發生率較高。提示在聯合PD-1單抗治療期間應注意防范皮疹、乏力,保證用藥安全。

綜上所述,應用PD-1單抗聯合GC化療治療晚期尿路上皮癌可降低腫瘤惡性程度,延長生存時間,且可獲得良好安全性,但需注意防范皮疹、乏力等不良反應發生。