透析模式對終末期腎病患者心血管結局影響的研究進展

張 軍,方 利,鄭小玲,張 玲 綜述,趙洪雯,申兵冰 審校

(陸軍軍醫大學第一附屬醫院腎科,重慶 400038)

終末期腎臟病(end stage renal disease,ESRD)患者在即將進入腎臟替代治療時,都需要從血液透析(hemodialysis,HD)和腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)中選擇適合自己的治療方式。患者的選擇大多基于醫療機構、患者生活方式及家庭照護、行業及醫保等多方面因素方面進行考慮。有研究提出,兩種透析模式的患者的存活率大致相同[1]。WONG等[2]納入加拿大安大略省7個地區透析中心的成年ESRD患者進行回顧性隊列研究,比較了以門診方式開始HD或PD的患者,發現兩組患者的生存率無明顯差異,佐證了上述觀點。雖然PD和HD之間的心血管疾病發病率、生存率大致相似,但是PD和HD心血管發病的相關危險因素不同。基于此,本文旨在參考現有文獻,對ESRD患者在2種不同透析模式下發生心血管疾病及不良結局的影響因素進行綜述。

1 與HD相關的因素

影響ESRD透析患者心血管疾病的因素是多方面的。除了傳統危險因素(如高血壓、血脂異常、肥胖、吸煙、久坐不動的生活方式及胰島素抵抗)和非傳統危險因素(如貧血、慢性容量超負荷、炎癥、營養不良、高尿酸血癥、礦物質代謝疾病及骨骼疾病),兩種透析模式自身特點也有某些特定危險因素。

1.1 HD對心腦血管相關的影響

1.1.1對心肌的影響

HD治療期間的超濾量引起血壓變化和血流動力學波動,可能是發生亞臨床心肌缺血的主要驅動因素。透析誘導的心肌灌注不足可通過N-氨正電子發射斷層掃描[3-4]和動脈MRI[5]直接可視化,也可通過超聲心動圖間接檢測由此產生的局部左心室功能障礙。隨著HD的反復進行,這種缺血性損傷隨著時間的推移逐漸累積,可導致左心室收縮功能降低,最終增加心臟事件和致命風險,但一項針對PD的急性左心室功能變化研究中未觀察到上述變化[6]。因此,與PD相關的血流動力學變化更少,PD較少導致亞臨床心肌缺血。

1.1.2對腦的影響

研究證實,大腦會因血流動力學波動而出現缺血,進而導致認知功能障礙[7]。此時,可通過改變透析中血流動力學方式來改善腦灌注的短期血流減少,以及皮質和白質的長期缺血性損傷[8]。

1.2 HD殘余腎功能(residual renal function,RRF)下降速率

RRF是患者生存率的重要預測指標,有助于容量狀態的維持,較好的RRF與較低的左室肥厚率相關[9]。開始HD的患者比開始PD的患者會更快失去RRF。在NECOSAD-2研究中,研究人員對522例HD和PD患者進行了1年多的前瞻性隨訪,并通過尿素/肌酐清除率開展了一系列RRF評估,結果表明PD治療的患者RRF更高,這種差異隨著時間的推移表現得更明顯[10]。TERUEL-BRIONES等[11]研究透析次數與RRF的關系,比較PD和每周2/3次HD對RRF的影響,結果顯示,接受每周2次HD治療的患者RRF減少率與PD患者相同。HTAY等[12]的研究納入161例患者,平均年齡(57.9±14.1)歲,44%為女性,33%為糖尿病患者,平均隨訪(19.5±6.6)個月。在24個月時,患者RRF從基線時的(7.5±2.9)mL·min-1·1.73 m-2下降到(3.3±2.8)mL·min-1·1.73 m-2。通過男性、較高的基線RRF、較高的收縮壓變異率、生物相容性更好(中性pH、低葡萄糖降解產物)的腹膜透析液、較低的腹膜超濾和較低的透析液葡萄糖暴露能預測更好的RRF。生物相容性溶液可使RRF保存效果提高27%。腹膜超濾每增加1 L/d與RRF保存不良的8%相關(P=0.007),透析液葡萄糖暴露每增加10 g/d與RRF保存不良的4%相關(P<0.001)。RRF不能通過BMI、糖尿病、腎素血管緊張素系統抑制劑、腹膜溶質轉運率或PD模式獨立預測,在殘余尿量方面也觀察到了類似的結果。雖然有許多潛在因素可以解釋HD導致RRF丟失更快,但治療期間快速的容量變化和血壓波動可能是關鍵。

1.3 HD與透析間歇期

HD的透析模式為3次/周,這種間歇性的透析模式可能是誘發心血管疾病的重要因素[13]。液體、尿毒癥毒素和電解質在透析間歇期進行性積累是心血管疾病風險增加的重要因素。前瞻性研究表明,透析間歇期體重增加較多與透析前血壓升高、超濾率較高、有癥狀的透析期低血壓和心血管死亡風險升高有關[14]。高超濾率與亞臨床心悸眩暈和微血管缺血有關,這些因素可促進不良心臟重塑,這解釋了為何過度超濾本身也與心血管事件風險增加有關[15]。電解質和酸堿平衡的波動也可能與心血管事件風險有關,較長透析間歇期的血鉀水平波動與嚴重心律失常和猝死有關[16]。同時,HD患者在較長透析間歇期后血清碳酸氫鹽水平明顯降低,透析前極低和極高的碳酸氫鹽水平與患者較高的死亡風險有關。此外,與透析間隔2 d比較,間隔3 d血清鈣和磷酸鹽水平明顯更高,這可能與HD中血清鈣和磷酸鹽水平的逐期變化有關。透析間歇期內液體過負荷可導致左室肥厚、心肌細胞纖維化,這與更差的臨床結局相關[17]。有研究表明這種關聯也受到營養狀況相互作用的影響[18],透析間歇期血壓的變異程度[19]及較長的透析間歇期與HD患者心源性猝死率增加有關,表明血壓波動和尿毒癥毒素的積累都可導致更高的死亡率[20]。英國腎臟注冊數據庫的數據顯示,長透析間歇期的HD患者大多數在透析前發生死亡,也證實液體/尿毒癥毒素積累是導致患者死亡的重要原因之一[21]。LEE等[22]一項回顧性隊列研究顯示,接受2次/周或較少頻次的維持性血液透析患者可能需要采用更高的超濾率以維持液體平衡,但這會導致RRF喪失更快,生存期更短。

2 與PD相關的因素

2.1 PD與心腦血管相關的危險因素

2.1.1葡萄糖降解產物對心血管疾病的影響

腹膜對葡萄糖的吸收是引起PD心血管疾病的強有力依據,其可導致嚴重的代謝改變,使糖尿病患者血糖不易控制,甚至可能產生肥胖。PD液中的葡萄糖降解產物(Glucose degradation products,GDPs)也可能是不良后果的潛在驅動因素。GDPs是在含葡萄糖透析液的熱殺菌過程中形成,當被身體吸收后,會在體內形成糖基化終產物(advanced glycation end products,AGEs),GDPs和AGEs可引起腹膜的解剖和功能改變,包括間皮細胞損傷、炎癥、纖維化和通透性增加。隨著透析時間的延長,AGEs在腹膜間皮質、血管壁和結締組織中積聚,最終可能降低PD的長期生存能力。有研究認為,AGEs與細胞外基質的蛋白(如膠原和彈性蛋白)交聯,改變其結構和功能特性,從而導致血管僵硬度增加和內皮功能障礙[23]。AGEs還通過與誘導氧化應激和全身炎癥的AGEs受體結合來加劇血管組織損傷[24]。有研究認為,與標準透析液比較,低GDPs的透析液可以保護RRF[25];也有研究認為,低GDPs溶液可能可以減少結構性心血管改變,如左心室肥厚和內皮功能障礙[26]。

2.1.2PD對腦的影響

有學者研究PD患者中腦血流量(cerebralblood flow,CBF)與認知障礙的關系[27]：PD前ESRD患者的CBF增加與認知功能較差有關,主要表現在左海馬體CBF增加;PD后ESRD患者在某些認知測試領域的表現優于PD前。一項前瞻性隊列比較了PD和HD的ESRD患者和非透析ESRD患者的CBF變化情況[28]：與健康對照組比較,所有ESRD患者組的全腦區域、灰質和白質CBF升高(P<0.001);與非透析ESRD患者比較,PD和HD患者雙側額葉和前扣帶皮質中均存在廣泛區域的CBF下降,而PD和HD患者CBF比較無明顯差異;在所有ESRD患者中,全腦區域、灰質和白質的平均CBF與Hb水平呈負相關。

2.2 其他因素對PD患者心血管疾病的影響

除了從PD液中吸收GDPs之外,AGEs可以在皮膚中沉積。其沉積量可通過皮膚自發熒光進行測量,與透析液AGEs水平呈較低正相關,與白人種族呈獨立正相關[29]。組織沉積還由多種因素引起,包括飲食攝入、吸煙、高血糖和氧化應激[30]。組織沉積與HD和PD較高心血管事件和全因死亡率相關[31]。在透析患者中,血清白蛋白降低1 g/dL與HD患者47%的死亡風險和PD患者38%的死亡風險相關。有研究顯示,HD和PD患者的液體超負荷(fluid overload,FO)患病率相似[32-33],這與評估FO合并多頻生物電阻抗分析的大型回顧性隊列研究(MONDO Initiative)報道結果一致,即HD患者FO相關的死亡風險更高[34]。此外,HD患者更常見低鉀血癥,患病率超過PD患者的25%[35],這可能與飲食攝入減少[36]、持續的鉀清除、結腸鉀分泌增加和腹腔葡萄糖負荷增加引起血漿胰島素水平升高有關。低鉀血癥也與更低的存活率密切相關[37],可能與低鉀血癥會誘發心源性猝死,導致腹膜炎發病率較高有關。

2.3 葡萄糖的吸收及對代謝的影響

PD最不利的因素之一是腹膜對葡萄糖的吸收。在PD患者中,每天透析液總葡萄糖負荷為128～168 g/d,每天葡萄糖吸收為55～64 g/d[38],即使患者沒有糖尿病,也會導致高血糖和高胰島素血癥。在糖尿病患者中,葡萄糖吸收會使糖尿病的血糖不易控制。葡萄糖吸收增加可能導致餐后高血糖和血脂異常,較高的糖化血紅蛋白水平與更差的結局有關[39]。在某些患者中,葡萄糖吸收可能有助于肥胖發展[40]。在一項單中心、前瞻性、觀察性隊列研究中[41],納入PD與代謝綜合征相關指標預測心血管疾病、全因和心血管死亡率。結果顯示,患者全因死亡率和心血管死亡率在所有患者中明顯上升,非糖尿病患者的心血管死亡率明顯上升。調整混雜因素后,COX回歸分析結果顯示,代謝綜合征在所有患者(HR=2.21,95%CI：1.12～4.36,P=0.022)和非糖尿病患者(HR=2.60,95%CI：1.07～6.35,P=0.036)中與較高的心血管死亡率明顯相關。但對于上述結論,部分學者持否定觀點[42]。對于PD患者的降糖方案,有研究納入兩項RCT共251例糖尿病患者進行綜合分析,比較標準血糖和低血糖方案[43],結果顯示,干預組的糖化血紅蛋白、甘油三酯、極低密度脂蛋白和載脂蛋白B水平明顯降低,表明有可能減少腹膜葡萄糖吸收,并可改善接受PD的糖尿病患者代謝參數。

3 小結與展望

對于ESRD患者而言,PD和HD提供不同的透析模式。從保護RRF和血流動力學方面而言,PD較HD更有優勢,可作為腎臟替代方式的首選;在清除尿毒癥毒素方面,PD在連續性清除與治療時間相關毒素方面比HD更有優勢,PD表現出較好的早期生存率。而隨著時間的推移,隨著RRF逐漸丟失,容量超負荷,GDPs和AGEs累積暴露量不斷增加,導致腹膜超濾衰竭,最終影響PD患者的生存期。ESRD患者在面對腎臟替代治療時,可根據以上因素和患者個人偏好進行權衡,選擇適合自身的替代治療方式。