非糜爛性胃食管反流病非藥物治療概況

姚小軍

非糜爛性胃食管反流病（Nonerosive reflux disease，NERD）是存在典型的食管內反流癥狀，如燒心、反酸，但內鏡檢查時沒有黏膜損傷的一種疾病，是胃食管反流病（Gastroesophageal reflux disease，GERD）中最常見的一種亞型，占70%左右[1]。與糜爛性食管炎相比，NERD 對質子泵抑制劑（Proton pump inhibitor，PPI）的療效反應差，藥物起效時間更長[2]。在過去的十余年中，針對GERD 尤其是NERD 的治療發生了變化，新藥的開發明顯減少，但各種新的非藥物治療技術越來越多。本研究介紹近年來非藥物治療NERD 策略的演變。

1 改變生活方式

既往臨床研究發現，油膩飲食、劇烈運動、酗酒等不良日常活動可能導致或加重NERD 患者的癥狀，因此，避免被認定為誘發GERD 相關癥狀的特定生活方式非常重要，此外，減肥、睡前3h 禁食、睡覺時抬高枕頭已被證明可以改善GERD 患者的癥狀[3]。這些措施可以通過改善食管下括約肌（Lower esophageal sphincter，LES）功能，從物理上減輕患者反流癥狀，通過改變生活方式能得到更好的療效，癥狀改善更明顯。因此，生活方式的調整應被視為所有NERD 患者治療的第一步。

2 內鏡治療

GERD 的內鏡治療技術在十余年前就已開展，但由于副作用大、長期療效一般、成本高、投入時間長、不可逆性等原因使得大部分技術已停用。這些技術的作用機制包括減少胃酸反流朝食管近端遷移、降低一過性食管下括約肌松弛（Transient lower esophageal sphincter relaxation，TLESR）的發生率、機械性的阻斷反流、增加LES 的基礎壓力以及減少食管對反流的敏感性等。

Esophy X 經口無切口胃底折疊術（Transoral incisionless fundoplication，TIF）是目前在臨床應用較廣的內鏡手術之一，其通過構建一個長度為3～5cm、包繞角度為200～300 度的對漿膜全層的折疊瓣膜，增加LES 的長度和基礎壓力，并恢復食道內pH 值和賁門周長，從而顯著改善GERD 相關癥狀、生活質量和食管炎癥反應，更重要的是可以幫助NERD 患者減少或停用PPI，但是其長期效果及安全性等方面尚未明確[4]。Guy-Bernard 等[5]報道了86 例GERD 患者經TIF 治療12 個月后，73%的患者健康相關生活質量（Health-related quality of life，HRQL）提高50%，85%的患者完全停用了PPI，37%的患者食道酸暴露正常化。Stretta 射頻治療術是另一種療效及安全性均較高的內鏡手術，其是將低功率、溫控的射頻能量置入胃食管交界處，通過降低TLESR 的發生率，從而減少GERD 的發作和食管酸暴露風險，緩解患者燒心等癥狀，提高生活質量，并減少藥物使用[6]。Dughera 等[7]對69 例接受Stretta 手術治療的GERD 患者進行48 個月的隨訪，發現與治療前相比，燒心癥狀評分明顯下降，胃食管反流癥狀也有明顯改善（P值分別為0.001 和0.003）。更重要的是，72.3%的患者在48 個月后完全停用PPI。因此，目前的臨床數據表明，TIF 或Stretta射頻治療術治療包括NERD 在內的GERD 患者是安全有效的，能夠很大程度地提高患者的生活質量，但一定要嚴格把握手術指征，篩選合適的患者。

3 外科手術治療

腹腔鏡胃底折疊術是目前治療成人及兒童GERD 應用最廣的外科手術，手術的目的是防止包括胃酸在內的任何形式的反流。其機制是通過在胃食管交界處建立一個機械閥，增加LES 的基礎壓力，從而減少TLESR 的發生率。既往有臨床研究報道[8，9]，腹腔鏡胃底折疊術成功率高于80%，相較于對照組，術后5 年反流等癥狀仍能得到有效改善，PPI 服用量、食道酸暴露時間明顯減少，LES 壓力升高，生活質量得到顯著提高，二次手術患者占比10%～20%。但需要嚴格把握手術適應證，對NERD患者進行仔細的術前評估，包括異常的食道酸暴露時間、PPI 抵抗、典型的燒心反酸癥狀、內鏡檢查結果等。盡管腹腔鏡胃底折疊術在治療胃酸和非胃酸反流方面療效較好，但由于手術治療需要仔細評估，并受到短期或長期的并發癥如吞咽困難、腹脹、嘔吐受限、腹瀉及套扎失敗，以及需再次手術或胃食管反流相關癥狀的復發等因素影響，近年來外科手術的開展率逐漸降低[10]。

4 磁性括約肌擴張（Magnetic sphincter augmentation，MSA）治療

MSA 設備是由相互連接的鈦珠組成的微型環構成，通過腹腔鏡將磁芯放置在胃食管交界處，不改變賁門解剖結構，通過相鄰磁珠之間的磁性增強LES 壓力，進而增強抗反流屏障以抑制反流[11，12]。Ganz 等[13]對100 例存在PPI 抵抗的典型GERD 患者進行MSA 治療，術后隨訪3 年發現，64%的患者食道酸暴露恢復正常，食道pH 值＜4 的平均總時間從10.9%下降到3.3%（P＜0.001），87%的患者在隨訪3 年后仍可停用PPI（P＜0.001），基線時GERDHRQL 的中位數為27 分（不使用PPI 時），而MSA設備置入后2 年時為2 分（P＜0.005），68%的患者在術后出現了吞咽困難，但隨訪3 年后只有4%的患者仍存在這種癥狀。MSA 手術為特定的患者群體提供了替代傳統外科抗反流手術的方案，盡管研究結果顯示其具有巨大的應用前景，但人們對潛在的長期不良事件仍然十分關注，特別是存在環狀物侵蝕食道或從其原始解剖位置移位的可能性，因此需要進行更多的長期研究[14]。

5 LES 電刺激治療

對于抗PPI 治療的GERD 患者，其往往存在LES 靜息壓力低以及食道酸暴露異常的問題，有研究發現短期電刺激LES 可以改善LES 靜息壓力、食管酸暴露、GERD 患者HRQL 和PPI 使用劑量，而不會影響食管蠕動的幅度或造成LES 松弛，并且在長達1 年的隨訪中顯示出持續的治療效果[15，16]。但到目前為止，還沒有關于NERD 患者使用該技術的具體研究，而根據其作用機制，對存在食道酸異常暴露的NERD 患者可能有一定療效。此外，長期反復刺激LES 的風險需要進一步評估，以及與其他治療方式進行橫向比較。

6 針灸治療

針灸已被用于治療各種胃腸道疾病，對改善胃酸分泌、胃腸道運動、神經激素水平和疼痛敏感性均有明顯的治療效果[17]。同樣，對于使用標準PPI方案治療無效的GERD 患者，在每日聯用針灸治療后對于燒心反流等癥狀的改善要優于雙倍PPI 劑量方案[18]。Jiajie 等[19]對12 個臨床研究共1 235例GERD 患者進行薈萃分析，發現藥物聯合針灸組比單用藥物治療組整體癥狀改善更明顯，復發率更低，且針灸能明顯抑制食管內酸和膽汁反流，改善GERD 相關癥狀，從而達到治療效果，而且安全，耐受性好。國內NERD 占GERD 的90%以上，因此針灸治療NERD 具有較好的應用前景。

7 心理干預治療

心理疾病在GERD 患者中較常見，而且似乎影響所有胃食管反流的表型。與糜爛性食管炎患者相比，NERD 患者的心理障礙發生率明顯更高。NERD 患者常合并焦慮、抑郁狀態，而焦慮或抑郁已被證明會加重GERD 相關癥狀，進一步降低PPI療效的反應[20]。心理因素與NERD 發病存在相關的兩種可能機制：①內源性心理因素導致食管內感覺神經末梢對酸的敏感性增加；②免疫及內分泌系統異常激活腦腸軸。對于臨床上存在焦慮、抑郁的NERD 患者，若采用單純的藥物等方式治療效果不佳，可以采用心理干預，如認知行為療法、催眠療法、生物反饋和肌肉放松技術等來改善患者的心理狀態，提高臨床療效和患者的生存質量[21]。

近些年，由于缺乏新藥的研發，針對GERD 尤其是NERD 的非藥物治療技術得到了飛速發展，而其中生活方式的改變是最簡單也是最基礎的第一步，MSA 技術的出現為替代傳統外科抗反流手術提供了一個新的非藥物治療方案，但其長期安全性仍需得到進一步的驗證。目前的幾種內鏡技術根據其療效及安全性，未來在NERD 患者中的應用可能會進一步增加。針灸和心理干預都是很有前景的治療手段，但目前醫生對其認識不足，且未得到充分利用，有待于進一步的開發和挖掘。