橋本氏甲狀腺炎持續癥狀與抗甲狀腺抗體相關性的研究進展

王逸虓 王鎂

橋本氏甲狀腺炎（HT）又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，近幾年發現，無論是從未發生過甲狀腺功能減退的HT 患者還是已經發生甲狀腺功能減退并且正在使用激素替代療法的HT 患者，都有生活質量下降或者持續癥狀的報道，但少有持續癥狀、生活質量下降的臨床表現以及不同表現與抗甲狀腺抗體的關聯的報道。本研究通過對近幾年有關文獻進行整理及分析，發現疲勞是提及頻次最高的持續癥狀，其他癥狀包括怕冷、周身疼痛、體重增加、口干、眼睛干澀、睡眠質量差、抑郁、焦慮、緊張以及情緒不穩定等，抗甲狀腺抗體可能通過自身免疫過程使得這些持續癥狀出現和導致生活質量下降，通過甲狀腺手術以及中醫藥治療可能緩解或改善HT患者的持續癥狀或生活質量下降情況。

1 定義與流行病學

HT 是日本學者Hashimoto 于1912 年首先報道的自身免疫性甲狀腺疾病（AITD），具有病程遷延、隱匿性強等特點，臨床以甲狀腺彌漫性腫大，甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）明顯升高為主要標志[1]。涵蓋中國31 個主要城市的最新流行病學調查研究顯示，成年人甲狀腺自身抗體陽性率約為14.19%，TPOAb 陽性者占總人群的10.19%，TgAb 陽性者占9.7%[2]，但該調查并未明確HT 患者的占比。2022 年美國國立衛生研究院HT 的循證指南[3]顯示，HT 的發病率為0.3‰～1.5‰，女性比男性高7～10 倍，發病率隨著年齡的增長而增加且種族差異明顯，白種人發病率高于黑種人和黃種人，太平洋島嶼居民很少發病，TPOAb 和TgAb 的血清陽性率為15%～ 25%，遠高于處于甲狀腺功能減退狀態的HT 患者。

2 持續癥狀與生活質量

在碘充足的地區，甲狀腺功能減退常見的病因是HT[4]。血清甲狀腺激素、促甲狀腺激素正常的HT 患者包括通過激素替代療法使激素水平恢復正常的亞臨床甲狀腺功能減退、甲狀腺功能減退患者以及未使用過激素替代療法的甲狀腺功能正常者。不僅甲狀腺激素缺乏者會出現許多臨床癥狀，許多血清甲狀腺激素、促甲狀腺激素正常的HT 患者同樣會出現影響生活質量的持續癥狀，如疲勞、疼痛、睡眠障礙、認知障礙和情緒不穩定[5]。有報道指出使用激素替代療法治療的HT 患者約10%在臨床甲狀腺功能正常后仍繼續出現持續癥狀[6]。即使是在未使用過激素替代療法治療的甲狀腺功能正常的HT 患者中仍有持續癥狀的報道，并且存在患者生活質量下降的情況[7]。有觀點認為這種持續癥狀的出現可能與甲狀腺自身免疫過程有關[8]。

使用激素替代療法使血清甲狀腺激素、促甲狀腺激素正常的HT 患者的持續癥狀往往與甲狀腺功能減退相似，呈現多系統的損害特征，癥狀主要表現在身體機能和心理狀態的變化上，其中身體機能方面主要由局部癥狀和全身癥狀組成。局部癥狀是由于頸部甲狀腺腫壓迫引起喉返神經受累后的聲音嘶啞、氣管受壓引起的呼吸困難和食管受壓引起的吞咽困難。全身癥狀提及頻次較多的包括疲勞、怕冷、周身疼痛、體重增加、口干、眼睛干澀、睡眠質量差、注意力下降、頭發干枯、皮膚干燥和認知障礙。疲勞是提及頻次最高的癥狀，也有少數報道顯示患者出現水腫、腹瀉或便秘。對于未使用過激素替代療法的HT 患者，一項橫斷面研究[7]報道患者出現與甲狀腺功能減退相似的癥狀，并且出現頻次較高的依次是疲勞、皮膚粗糙、干燥，體重增加。心理狀態包括抑郁、焦慮、緊張以及情緒不穩定。因此，無論是否使用過激素替代治療，HT 患者都有可能出現持續癥狀或生活質量下降。

文獻評價主要結局（生活質量）多數使用了健康調查簡表（SF-36），其他問卷包括ThyPRO 問卷、SCL-90-R 問卷及一般生活質量（QoL）問卷。SF-36問卷的健康評分由36 個問題組成，分為8 個方面：①身體功能：限制體力活動的程度；②生理職能：表示生理健康干擾或限制日常活動的程度；③情感職能：情緒問題干擾或限制日常活動的程度；④社會職能：身體健康或情緒問題干擾正常社會活動的程度；⑤軀體疼痛：疼痛的強度和對正常活動的影響；⑥心理健康：包括抑郁和焦慮；⑦活力：包括感到精力充沛、疲憊和疲憊；⑧一般健康狀況：個人健康評價。Yalcin 等[9]發現抗甲狀腺抗體陽性患者的生活質量評分下降，與抗甲狀腺抗體陰性患者相比，抗甲狀腺抗體陽性的患者在身體功能、一般健康狀況、心理健康方面評分更差，其余健康參數中的生理職能、軀體疼痛、情感職能、社會職能和活力則沒有差異。使用SF-36 問卷的研究的共性特點是發現抗甲狀腺抗體陽性組總體生活質量分數低于健康人群，并且抗甲狀腺抗體陽性組的身體功能顯著較差[8～10]。

3 抗甲狀腺自身抗體與持續癥狀、生活質量的關系

一項Meta 分析[11]顯示，在甲狀腺功能正常的HT 患者中，抗甲狀腺抗體的存在與生活質量評分下降之間存在相關性，認為抗甲狀腺抗體的存在顯著損害了身體功能。有研究發現甲狀腺功能正常的HT 患者較高的抗甲狀腺抗體滴度與較低的生活質量評分之間存在關聯[8，12]。甲狀腺激素的匱乏不是HT 患者產生慢性疲勞的唯一原因，甲狀腺免疫機制本身可能會引起慢性疲勞。一項回顧性研究[13]發現大多數HT 患者服用左旋甲狀腺素（L-T4）平均50 個月后血清TPOAb 水平下降，只有16%的患者TPOAb 轉陰，說明大多數患者TPOAb水平持續處于異常水平，甲狀腺免疫過程持續存在。已經有文獻指出，在不同組織中檢測到抗甲狀腺抗體的存在，甚至關節液中的抗甲狀腺抗體可以早于血清抗體被檢測到[14]，同時罕見的橋本氏腦病[15]也進一步提示抗甲狀腺抗體作為自身免疫的一環，并不只影響甲狀腺本身。因此抗甲狀腺抗體可能與血清甲狀腺激素、促甲狀腺激素正常的患者出現持續癥狀和生活質量的下降有關。

TPOAb 與TgAb 哪一種抗體與癥狀數量關聯性更大尚無定論，Bari? 等[7]調查了290 例未接受L-T4 治療的HT 患者，發現TgAb 水平與癥狀的數量呈正相關，TPOAb 不是任何癥狀的預測因子。然而Ott 等[16]認為顯著增加患者癥狀負擔的因素是TPOAb 水平，而與TgAb 水平無關。有觀點認為TgAb 可能是初始免疫反應的表達，而TPOAb 可能是繼發的免疫反應的結果[17]。

Guldvog 等[18]對150 例血清甲狀腺激素正常、TPOAb＞1 000IU/mL 的、正在接受激素替代治療并且有持續的橋本氏甲狀腺炎相關癥狀的患者進行了隨機對照試驗，手術組進行全甲狀腺切除術，對照組使用激素替代治療，兩組患者甲狀腺激素水平均達標，結果發現手術組的患者生活質量明顯提高，疲勞程度下降，慢性疲勞頻率顯著下降，TPOAb滴度顯著下降，對照組則無明顯改善。該研究在全甲狀腺切除術后第18 個月進行回訪，患者在此期間同樣接受了替代治療，在TPOAb 水平明顯降低的同時，持續癥狀也有所緩解，因此，可以推測甲狀腺的微環境與生活質量下降和持續癥狀的出現有關，由于甲狀腺切除術減弱或阻斷了HT 患者甲狀腺的自身免疫過程，從而緩解了持續癥狀和生活質量下降。

HT 患者的部分持續癥狀與某些潛在疾病的癥狀相似，而這些潛在疾病也與HT 患者的甲狀腺免疫過程有關，如周身疼痛、腹瀉、水腫、口干等。

HT 患者的周身疼痛可能與纖維肌痛（FM）有關，FM 是一種以慢性肌肉骨骼疼痛、壓痛和其他軀體癥狀為特征的綜合征[19]。Haliloglu 等[20]在79例HT 患者中發現49 例（62%）符合FM 診斷標準，而且HT 合并FM 患者的病程顯著長于HT 不合并FM 患者，HT 合并FM 患者的TPOAb 陽性率較高，認為甲狀腺自身免疫可能在FM 的發病機制中發揮作用。還有關于HT 合并FM 的研究都體現出了HT 患者中FM 的高發病率[21，22]，表明在HT 患者中，周身疼痛可能是廣泛存在的。

HT 患者出現的腹瀉應考慮是否為乳糜瀉，HT 與乳糜瀉病之間可能存在關聯，一項包括6 024 例自身免疫性甲狀腺炎患者的Meta 分析顯示，與非甲狀腺自身免疫人群相比，HT 患者乳糜瀉病的患病率顯著增加[23]，并發現低谷蛋白飲食可能有助于調節HT[24]。

HT 患者的高TgAb 水平可能與面部水腫、眼球水腫有關[7]，這種水腫可能與膜性腎病（MN）有關，HT 的腎小球受累可發生在10%～30%的患者中，而在腎小球受累的病例中，高達20%的MN 表現為HT，MN 與Graves 病相關的報道在目前的文獻中極為罕見[25]。

有報道HT 患者口干與唾液腺分泌功能障礙有關，研究中的部分患者可以被診斷為缺涎癥，唾液腺分泌功能障礙的嚴重程度與HT 病程中的自身免疫相關炎癥關系密切[26]。

4 針對HT 患者持續癥狀和生活質量下降的治療進展

針對HT 患者持續癥狀尚無明確的特異性治療藥物。但在近年來的研究中發現，有關于L-T4 與三碘甲腺原氨酸（L-T3）聯合使用治療血清甲狀腺激素達標但仍有持續癥狀的甲狀腺功能減退患者的討論，Saravanan 等[27]對697 例甲狀腺功能減退患者進行了隨機對照實驗，發現與單獨使用L-T4 相比，治療3 個月時L-T4 聯合L-T3 使用可以改善患者的一般健康評分和焦慮-抑郁評分，聯合L-T3 組的L-T4 水平顯著低于L-T4 單獨組，L-T3 組的TSH 中位數上升了132%（2.28 vs.0.728mIU/mL，P＜0.001），該研究對象包含了處于甲狀腺功能減退狀態的有持續癥狀的HT 患者，但對于L-T4 單藥治療效果不佳的患者是否需要聯合L-T3 治療仍存在爭議[28]。

鑒于甲狀腺切除術對于清除抗甲狀腺抗體、緩解或改善持續癥狀、提高生活質量有良好的作用[5，6，12，16]，即使全甲狀腺切除術會使得患者終身依賴L-T4 替代治療，但就改善生活質量而言，全甲狀腺切除術仍可能成為有嚴重持續癥狀的難治性患者的合理治療方法。HT 患者合并有甲狀腺癌、可疑結節或壓迫癥狀是常見的手術指征，針對HT 持續癥狀或者生活質量下降的患者行甲狀腺切除術是較為罕見的[29]。Zivaljevic 等[30]建議不僅要考慮手術治療甲狀腺腫或惡性腫瘤，還要考慮生活質量下降的患者。但仍應有更多的循證醫學證據來支持或否定這一觀點，并且需要綜合考慮費用、手術難度、術后并發癥等因素。

目前，雖然國內很多地區的體檢中包含篩查甲狀腺，對懷疑患有甲狀腺疾病的患者篩查TSH 或者進一步檢查甲狀腺激素及抗甲狀腺抗體，這使得部分HT 患者在甲狀腺功能正常的情況下被確診，但由于這部分HT 患者甲狀腺功能正常，難以啟動L-T4 治療，可能會使患者傾向于中醫治療。中醫治療在很多HT 的研究[31～33]中顯示出了良好的療效，但這些研究的對象主要為甲狀腺功能減退患者。陳文信等[34]對74 例甲狀腺功能正常的氣陰兩虛型的HT 患者進行隨機對照研究，結果顯示橋本方可有效降低TgAb、TPOAb 滴度，升高IL-8 水平，降低IFN-γ、TNF-α 水平，減輕慢性疲勞、口干等持續癥狀，因此，中醫治療甲狀腺功能正常的HT 患者的持續癥狀可能有效。但目前對這部分患者的中醫治療研究較少，無法進一步說明這種關聯程度以及因果關系，建議在未來HT 的研究中關注這部分患者。

綜上所述，HT 患者的持續癥狀主要包括疲勞、怕冷、周身疼痛、體重增加、口干、眼睛干澀、睡眠質量差、注意力下降、頭發干枯、皮膚干燥、認知障礙，頸部甲狀腺腫壓迫引起的聲音嘶啞、呼吸困難、吞咽困難以及心理狀態的抑郁、焦慮、緊張、情緒不穩定等，生活質量下降主要體現在身體功能較差。HT患者的持續癥狀和生活質量下降與抗甲狀腺抗體存在一定的關系，并且這種關系獨立于甲狀腺激素、促甲狀腺激素存在，甲狀腺的自身免疫過程可能導致了持續癥狀和生活質量下降的發生，但不同抗甲狀腺抗體與癥狀之間的關聯尚無定論，部分疾病被發現可能與甲狀腺自身免疫相關，這些疾病同樣可能導致HT 患者出現持續癥狀和生活質量下降。甲狀腺手術不僅能改善HT 患者持續癥狀中局部甲狀腺壓迫引起的癥狀，同樣可以改善持續癥狀中的全身癥狀，從而提升具有持續癥狀的HT 患者的生活質量，但手術適應人群需要進一步限定。經L-T4 治療甲狀腺功能正常但仍有持續癥狀的HT患者使用L-T4 與L-T3 聯合治療尚存在爭議。中醫治療雖可改善HT 患者持續癥狀中的全身癥狀的療效,但尚需更多的證據證實。