沙庫巴曲纈沙坦聯合伊伐布雷定治療老年左室射血分數降低型心力衰竭的療效及對左心室重構的影響

劉靜 付紅 晉輝 王中明 曾輝 韓風杰 杭曉陽 周慶慶 朱艷霞 鄭海軍

新鄉醫學院附屬焦作市人民醫院心內科（河南焦作 454002）

《2014中國心力衰竭診斷和治療指南》［1］指出，血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）+β受體阻滯劑+醛固酮受體拮抗劑，合稱“金三角”，應作為治療慢性射血分數降低型心力衰竭（HFrEF）患者首選的基本治療方案。隨后的臨床實踐證實，雖然此方案在一定程度上能緩解HFrEF患者的臨床癥狀及改善心功能，但HFrEF患者的1年全因病死率仍超過20 %［2］。因此，HFrEF的治療亟需探尋新的干預靶點和治療藥物。已有臨床研究［3］證實，沙庫巴曲纈沙坦作為全球首個血管緊張素受體和腦啡肽酶雙重抑制劑（ARNI），可改善心功能，預防或逆轉心室重構，降低HFrEF患者的心衰住院率和病死率，療效優于“金三角”。然而，心室重構由多種機制多種因素共同作用的結果，目前研究［4-5］關于ARNI治療心室重構多是從單一或少數指標進行觀察，從多個作用途徑著眼、多種指標系統觀察逆轉心室重構作用機制的相關研究少見報告。因此，本研究以伊伐布雷定+曲美他嗪為對照，旨在觀察沙庫巴曲纈沙坦+伊伐布雷定+曲美他嗪對于老年HFrEF患者的心功能、心室重構、神經內分泌因子、心肌能量代謝、炎性因子、心肌纖維化水平的影響。隨訪6個月內不良心血管事件，回顧治療前上述指標與心功能和心室重構指標的相關性，探討上述相關指標治療前水平對6個月后不良心血管事件預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象入選標準：（1）年齡≥ 60歲；（2）HFrEF符合《2018中國心力衰竭診斷和治療指南》［6］的診斷標準；（3）美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級Ⅱ-Ⅳ級，左心室射血分數（LVEF）≤ 40%，且時間超過3個月；（4）靜息竇性心率≥ 75次/min；（5）認知功能正常，治療依從性良好；（6）患者及家屬知情本研究內容并簽署知情同意書。本研究經焦作市人民醫院醫學倫理委員會審核批準（編號：201912）。排除標準：（1）合并急性心肌梗死、心肌炎、心包疾病、心臟瓣膜病、肥厚型心肌病及限制型心肌病、先天性心臟病、急性失代償期心力衰竭、惡性心律失常、心動過緩、嚴重低血壓或心源性休克；（2）既往冠脈搭橋術、心臟移植術或安裝起搏器；（3）合并嚴重肝腎功能障礙、嚴重急慢性感染、甲狀腺功能異常、血液系統疾病、自身免疫系統疾病、凝血功能障礙及惡性腫瘤；（4）高鉀血癥；（5）近2個月內應用過糖皮質激素或免疫抑制劑，對本研究所用藥物過敏；（6）合并精神異常或認知功能障礙，無法溝通交流者；（7）用藥過程中因出現嚴重不良反應（如癥狀性低血壓、血管神經性水腫等）而停藥，未按照研究方案接受治療、中途自行退出或臨床資料不全。2020年1月至2022年6月，在焦作市人民醫院心內科住院部選取148例冠心病或高血壓并發HFrEF患者進行前瞻性研究，按照隨機數表法將患者分為兩組：對照組72例，男44例，女28例；年齡（72.7 ± 6.4）歲；體質量指數（25.1 ± 2.5）kg/m2；合并癥：糖尿病23例，高血壓38例；原發病：缺血性心臟病39例，高血壓心臟病33例；NYHA心功能分級：Ⅱ級25例，Ⅲ級38例，Ⅳ級9例。觀察組72例，男40例，女32例；年齡（73.4 ± 5.2）歲；體質量指數（25.3 ± 2.1）kg/m2；合并癥：糖尿病25例，高血壓35例；原發病：缺血性心臟病42例，高血壓心臟病30例；NYHA心功能分級：Ⅱ級27例，Ⅲ級35例，Ⅳ級10例。

1.2 治療方法兩組HFrEF患者均給予抗心力衰竭的規范化治療，包括去除誘因、調節飲食與生活方式、臥床休息、合理吸氧、硝酸酯類藥物擴張冠狀動脈、利尿劑、降脂、抗血小板聚集等。對正在服用ACEI或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）的患者需停藥36 h進行藥物洗脫。對照組患者給予曲美他嗪片（南京正科醫藥股份有限公司，國藥準字H20083803）口服，20 mg/次，3次/d，飯后服用；鹽酸伊伐布雷定片（可蘭特，Les Laboratoires Servier Industrie，H20150217）起始劑量2.5 mg/次，2次/d。根據心率調整用量，最大劑量7.5 mg/次，2次/d。使患者靜息心率控制在60次/min左右，不宜低于55次/min。觀察組在對照組治療方案的基礎上加服沙庫巴曲纈沙坦鈉片（Novartis Pharma Schweiz AG，批準文號H20170362），起始劑量50 mg/次，2次/d。如收縮壓≥ 95 mmHg，根據患者耐受情況每2 ～ 4周劑量逐漸加倍，直至達到目標計量200 mg/次，2次/d，并以該劑量維持用藥。密切監測血壓，每月檢測腎功能、血鉀等。兩組均連續治療6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效治療6個月后參照《歐洲心臟病學會心力衰竭協會2019指南》［7］標準評定療效：顯效：呼吸困難癥狀明顯改善，NYHA心功能分級提高≥ 2級；有效：呼吸困難癥狀有所緩解，NYHA心功能分級提高1級；無效：呼吸困難癥狀無變化甚至加重，NYHA心功能分級未提高甚至加重。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.3.2 超聲檢測分別于治療前及治療6個月后，由同一位經驗豐富超聲專業醫師按照《中國成年人超聲心動圖檢測指南》，采用德國西門子ACUSON SC2000彩色多譜勒超聲診斷系統，于心尖四腔切面應用Simpson “雙平面”法，測量左心室舒張末期室間隔厚度（IVSTd），左心室收縮末期后壁厚度（LVPWTs），左心室質量（LVM，g） = 0.8 ×1.04 × ［（LVEDD + LVPW + IVST）3- LVEDd3］ +0.6；體表面積（m2） = 0.006 1 × 身高（cm） + 0.012 8× 體質量（kg） - 0.152 9［1］；并根據Devereux［8］校正公式計算左心室心肌質量指數（LVMI，g/m2） = LVM（g）/體表面積（m2）；（2）心功能指標：測量左心室收縮末期內徑（LVESd），左心室舒張末期內徑（LVEDd），并計算心排血指數（CI）（L/min/m2） = 每分心輸出量（L/min）/體表面積（m2）；心肌能量代謝指標：左室收縮末期圓周室壁應力（cESS）、心肌能量代謝（MEE）水平根據心臟超聲檢測結果進行計算，cESS =｛收縮壓 × （LVESD/2）2× ［1 + （LVESD/2+ LVPWTs）2/（LVESD/2 + LVPWTs/2）2］｝/［（LVESD/2+ LVPWTs）2- （LVESD/2）2］，MEE = cESS × LVET× LVSV × 心率 × 4.2 × 10-4。MEE = cESS × LVET ×LVSV × 心率 × 4.2 × 10-4。LVET：左心室射血時間；LVSV：左室每搏輸出量。每項指標取連續3個心動周期的平均值。

1.3.3 血液檢測分別于治療前后采集兩組患者晨起空腹肘靜脈血10 mL，3 000 r/min離心10 min，分離留取血清，應用BK-1200全自動生化分析儀，均采用酶聯免疫吸附法檢測：（1）神經內分泌因子：血清氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，試劑盒由中國同位素公司生產；（2）炎性因子及心肌損傷指標：腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）及肌鈣蛋白T（cTnT），試劑盒由上海酶聯生物科技有限公司生產；（3）心肌纖維化指標：血清轉化生長因子-β1（TGF-β1），試劑盒由武漢中美科技有限公司生產。

1.3.4 藥物不良反應統計兩組患者治療期間的藥物不良反應。

1.3.5 隨訪不良心腦血管事件隨訪治療后6個月內兩組患者新發不良心腦血管事件，包括腦卒中、急性冠脈綜合征、心力衰竭（包括緩解后再發、原有心力衰竭無效或加重）、心源性死亡。

1.4 統計學方法采用SPSS 23.0軟件對數據進行統計學析，正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，同組治療前、治療后比較采用配對樣本t檢驗；分類變量以計數資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗。本文數據均服從正態分布連續性數據采用Pearson相關性分析；利用受試者工作特征曲線（ROC）評估各指標對再發不良心腦血管事件的預測價值，以曲線下面積（AUC）和95%CI表示，依據約登指數獲取各指標的最佳預測閾值、預測敏感度和特異度。以P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效經等級資料的秩和檢驗，觀察組患者的臨床療效優于對照組（Z= -5.352，P=0.000）；經卡方檢驗，觀察組患者的治療總有效率高于對照組（χ2= 4.765，P= 0.029）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups 例（%）

2.2 心功能、心室重構、神經內分泌因子及心肌能量代謝指標治療前，兩組患者CI、LVMI、NTproBNP及MEE比較（均P＞ 0.05），差異均無統計學意義，具有可比性；治療后，兩組患者的CI均明顯升高，LVRI、LVMI、NT-proBNP及MEE均明顯降低（均P＜ 0.01），觀察組降低更顯著（均P＜ 0.01）。見表2。

表2 治療前后兩組患者CI、LVMI、NT-proBNP及MEE比較Tab.2 Comparison of CI，LVMI，NT-proBNP and MEE between the two groups before and after treatment ±s

表2 治療前后兩組患者CI、LVMI、NT-proBNP及MEE比較Tab.2 Comparison of CI，LVMI，NT-proBNP and MEE between the two groups before and after treatment ±s

組別例數CI［L/（min·m2）］治療前2.22 ± 0.21 2.21 ± 0.20 0.235 0.815對照組觀察組t值P值72 72治療后2.57 ± 0.23 2.76 ± 0.26-4.587＜ 0.001 LVMI（g/m2）治療前129.96 ± 11.13 127.77 ± 13.58 1.062 0.290治療后120.43 ± 9.71 110.82 ± 11.12 5.528＜ 0.001 NT-proBNP（ng/L）治療前2152.8 ± 166.7 2180.7 ± 206.3-0.893 0.373治療后526.68 ± 42.79 435.57 ± 46.25 12.270＜ 0.001 MEE（cal/min）治療前145.24 ± 14.11 145.47 ± 18.33-0.086 0.932治療后110.69 ± 10.29 88.04 ± 7.88 14.821＜ 0.001

2.3 炎性因子、心肌損傷及心肌纖維化指標治療前，兩組患者的TNF-α、IL-6、cTnT及TGF-β1水平比較（均P＞ 0.05），差異均無統計學意義，具有可比性；治療后，兩組患者的TNF-α、IL-6、cTnT及TGF-β1水平均明顯降低（均P＜ 0.01），觀察組降低更顯著（均P＜ 0.01）。見表3。

表3 治療前后兩組患者TNF-α、IL-6、cTnT及TGF-β1水平比較Tab.3 Comparison of TNF- α，IL-6，cTnT，and TGF- β 1 levels between the two groups before and after treatment ±s

組別例數TNF-α（ng/L）治療前28.04 ± 2.45 28.64 ± 3.10-1.301 0.195對照組觀察組t值P值72 72治療后16.93 ± 1.78 10.99 ± 1.16 23.623＜ 0.001 IL-6（ng/L）治療前160.13 ± 15.15 160.10 ± 14.81 1.212 0.227治療后86.18 ± 7.00 50.66 ± 5.73 33.334＜ 0.001 cTnT（ng/L）治療前204.19 ± 21.17 198.44 ± 20.64 1.652 0.101治療后140.80 ± 14.74 120.89 ± 12.05 8.870＜ 0.001 TGF-β1（μg/L）治療前55.96 ± 5.92 57.03 ± 5.50-1.120 0.265治療后43.90 ± 4.25 37.68 ± 3.33 9.772＜ 0.001

2.4 再發不良心腦血管事件隨訪治療后6個月內，觀察組患者心力衰竭再發率和不良心腦血管事件的再發率均低于對照組（χ2= 4.823、8.690，P= 0.028、0.003）。見表4。

表4 兩組患者再發不良心腦血管事件比較Tab.4 Comparison of recurrence adverse cardiac and cerebrovascular events between the two groups例（%）

2.5 相關性分析經Pearson相關性分析，治療前兩組患者的CI、LVMI水平與NT-proBNP、MEE、TNF-α、IL-6、cTnT及TGF-β1水平呈極高度相關（均|r| ＞ 0.90，P＜ 0.001）。見表5。

表5 治療前兩組患者的CI、LVMI水平與各因子水平的相關性分析Tab.5 Correlation analysis of CI，LVMI level and the level of each factor in the two groups before treatment

2.6 治療前相關指標對不良心腦血管事件再發的預測隨訪治療后6個月內兩組患者共發生不良心腦血管事件28例，未發生不良心腦血管事件116例。利用ROC評估治療前各指標對再發不良心腦血管事件的預測價值，按照AUC由高到底排序如下：NT-proBNP ＞ cTnT ＞ TNF-α ＞ TGF-β1 ＞IL-6 ＞ CI ＞ MEE ＞ LVMI。從表中可見，NT-proBNP和cTnT預測效能均較大，且NT-proBNP靈敏度（96.43%）最高，cTnT特異度（90.52%）較高，二者具有互補性，可聯合用于臨床預測。見表6、圖1。

表6 各指標檢測對再發不良心腦血管事件的預測效能比較Tab.6 Comparison of the predictive efficacy of each index test for recurrence adverse cardiac and cerebrovascular events

2.5 藥物不良反應在治療過程中，對照組患者出現惡心2例，便秘1例，心悸1例，頭暈1例，視物模糊1例，共6例（8.33%）；觀察組患者腹脹2例，失眠2例，頭痛1例，直立性的低血壓1例，高鉀血癥1例，共7例（9.72%）；兩組患者藥物不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2= 0.085，P= 0.771）。兩組患者的藥物不良反應均較輕微，多為一過性表現，或經對癥治療不良反應消失，未影響繼續用藥。

3 討論

目前雖然有多個研究已經證實沙庫巴曲纈沙坦能夠改善心功能和逆轉心室重構［9-10］，但關于其如何通過神經內分泌雙調節來發揮逆轉心臟重構作用的研究較少。Pearson相關分析結果顯示，治療前患者的CI與LVMI水平與cTnT、TNF-α、TGF-β1、IL-6、NT-proBNP、TGF-β1、MEE水平均密切相關。分析原因，心室重構是HFrEF發生、進展的基礎病理過程，該過程涉及心肌缺血損傷、氧化應激、炎癥反應、神經內分泌系統激活、心肌細胞凋亡、心肌纖維化、心肌能量代謝紊亂等諸多機制及多種細胞因子參與［11-12］，因此，上述指標均是評估心功能與心室重構療效及預后的重要指標。

目前臨床主要通過超聲心動圖來評價心臟結構和心功能，心室重構后LVMI增大，CI降低［13］。本文結果顯示，治療6個月后，觀察組患者CI升高及LVMI下降，改善優于對照組，說明沙庫巴曲纈沙坦具有改善左心室收縮功能及逆轉心室重構的作用。分析原因，沙庫巴曲纈沙坦由沙庫巴曲（腦啡肽酶抑制劑）和纈沙坦（血管緊張素抑制劑）組成，具有兩個作用靶點：沙庫巴曲通過抑制腦啡肽酶減少利鈉肽的降解，提高體內腦鈉肽水平，促進血管舒張，排鈉利尿，減輕心臟負荷，抑制心肌肥厚和腎素和ALD的釋放，降低心臟前后負荷，逆轉心室重構［14-15］；纈沙坦通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，有效拮抗AT1及AngⅡ受體，擴張血管，抑制炎癥、氧化應激反應及間質纖維化，改善心肌收縮力，提高左心室射血功能［16-17］。本研究結果同時顯示，兩組患者藥物不良反應發生率比較無明顯差異，提示聯合沙庫巴曲纈沙坦聯合伊伐布雷定并未增加不良反應的發生，安全性好。

心力衰竭發生時，神經內分泌系統被過度激活，導致NT-proBNP、AngⅡ、ALD及NE等神經內分泌因子大量生成，均參與HFrEF的發展過程，導致血管及心臟靶器官發生繼發性損傷，促進心肌重構［18］。其中，NT-proBNP是臨床評價心力衰竭病情嚴重程度的重要指標［19］；本研究結果顯示，觀察組患者的NT-proBNP、較對照組明顯下降，表明沙庫巴曲纈沙坦聯合伊伐布雷定可顯著抑制神經內分泌系統過度激活。

MEE是反映心肌能量代謝的重要指標。本研究結果顯示，治療前所有患者的MEE水平異常升高，并與心室重構指標（LVMI）呈正相關，與CI呈負相關，顯示心肌能量代謝變化與HFrEF患者左心室重構相關，由此可以說明兩者可能互相影響，心臟長時間超負荷耗能會促進心室重構進展，進而促進HFrEF進程［20］。從cESS的計算公式中包含LVESd，而MEE的計算公式包含cESS及LVET、LVSV等左心室重構指標，更進一步說明了肌能量代謝與心室重構的密切相關性。治療后兩組患者MEE水平明顯減低，且觀察組的降低較對照組更為明顯，說明沙庫巴曲纈沙坦聯合伊伐布雷定降低了心肌的能量消耗水平。分析原因為沙庫巴曲纈沙坦通過擴張冠狀動脈，改善心肌缺血缺氧，減輕心臟負荷，聯合伊伐布雷定通過減慢心率，減少心臟做功，同時不影響心肌收縮力及心臟傳導，從而有效糾正心肌能量代謝紊亂狀態。

HFrEF患者心肌細胞缺血或缺氧損傷產生自由基，誘發機體產生持續的炎癥反應。炎性細胞分泌炎性因子，刺激可加速心肌變性或心肌細胞凋亡，心肌細胞肥大及纖維化，心肌細胞間質膠原沉積，最終導致心室重構［21］。其中TNF-α可誘導產生IL-6，其過表達可誘導心肌細胞的凋亡，刺激纖維母細胞增殖，加速心肌細胞外間質膠原沉積［22］；IL-6過表達介導血管內皮細胞損傷，抑制心肌收縮，并促進心肌細胞的損傷與凋亡，促進心室重構［23-24］。cTnT為心肌損傷的特異性標志物，與心力衰竭的嚴重程度密切相關［25］。本研究中，治療后兩組患者炎性因子指標（TNF-α、IL-6）及心肌損傷指標（cTnT）水平均明顯減低，且觀察組的降低較對照組更為明顯，說明沙庫巴曲纈沙坦聯合伊伐布雷定可有效拮抗HFrEF患者的機體炎癥反應，具有心肌保護作用。

心肌細胞缺血、缺氧，誘發機體炎癥反應，繼而心肌細胞發生變性、壞死、凋亡，激活巨噬細胞生成和分泌多種活性生長因子，最終促使心肌成纖維細胞活化并異常增殖、膠原過度沉積及異常分布，造成心肌纖維化［26］。心肌纖維化發病機制復雜，多種細胞因子參與其病理過程。其中，轉化生長因子β（TGF-β1）可刺激心肌細胞肥大，促進心肌成纖維細胞分泌Ⅰ、Ⅲ型膠原mRNA和纖維連接蛋自等細胞外基質蛋白合成，抑制基質降解，加速心肌纖維化［27］；本研究中，治療后兩組患者TGF-β1水平明顯減低，且觀察組的降低較對照組更為明顯，說明沙庫巴曲纈沙坦聯合伊伐布雷定可有效抑制HFrEF患者的心肌纖維化，阻滯心室重構的進展。

治療后隨訪6個月，兩組患者再發不良心腦血管事件共28例，未發生不良心腦血管事件共116例。采用治療前上述相關指標的數據進行ROC繪圖可以評價各指標對治療6個月后再發不良心腦血管事件的預測價值，按照AUC由高到底排序如下：NT-proBNP ＞ cTnT ＞ TNF-α ＞ TGF-β1 ＞IL-6 ＞ CI ＞ MEE ＞ LVMI。其中NT-proBNP的AUC =0.995，cTnT的AUC = 0.942，具有較高預測價值，且NT-proBNP靈敏度（96.43%）最高，cTnT特異度（90.52%）較高，二者具有互補性，可聯合檢測用于早期臨床預測。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉聯合伊伐布雷定治療HFrEF可提高治療總有效率，改善心功能，逆轉心肌重構，安全性高。其機制可能與其抑制神經內分泌系統過度激活、降低心肌能量代謝、減輕炎癥反應及心肌損傷、抑制心肌纖維化有關。本研究存在一定局限性，為單中心研究，樣本量仍然較小，隨訪時間仍不夠長，入選原發性疾病僅為缺血性心臟病和高血壓性心臟病，入選對象僅為老年人，未對各種不同的原發病及其他年齡段患者進行分層研究，不能排除數據偏倚造成的影響。有待開展多中心、大樣本、前瞻性研究來進一步驗證沙庫巴曲纈沙坦聯合伊伐布雷定治療HFrEF患者的療效及安全性，并深入探討其作用機制。