皮膚膽固醇測定聯合心電圖平板運動對不典型胸痛患者冠心病診斷分析

杜坤 陳文韜 鞠曉玲 汪潔

鄂州市中心醫院 1皮膚科，2心內科 （湖北鄂州 436099）；3鄂州市中醫醫院 皮膚科（湖北鄂州 436099）

近些年來，中國冠心病發病率逐漸上升，冠心病的檢測手段也在進步，從最基本的心電圖、心電圖平板運動（EET），到冠狀動脈CT血管成像（冠脈CTA）、冠狀動脈造影（CAG）。CAG是目前診斷冠心病的金標準［1］，冠脈CTA與之相比，雖然在一些大的心臟中心，其準確性較高，可達90%以上，但仍存在一定比率的假陽性、假陰性［2］。與普通檢查方法相比，CAG和冠脈CTA檢查的費用均較高、有放射性傷害，而且有一定的并發癥發生率，難以作為普通人群的冠心病篩查手段。門診以胸痛就診患者中，大多癥狀不典型，通過病史、查體、實驗室檢查、普通心電圖難以確定冠心病診斷，雖然EET對這類患者的診斷有價值，但總體診斷準確率偏低［3］。皮膚是人體最大的器官，也是膽固醇代謝最為旺盛的地方。之前的研究［4］顯示：皮膚膽固醇含量和頸動脈粥樣斑塊數量、厚度存在相關性；在急性心肌梗死患者中皮膚膽固醇含量較一般冠心病患者更高；當Framingham評分和皮膚膽固醇含量都升高時，患者發生多血管病變的風險會增高；皮膚膽固醇對Framingham評分＞ 10分的患者危險分層有價值［5］。多項基礎和臨床試驗都揭示皮膚膽固醇含量與冠心病之間可能存在相關性。

本研究通過對不典型胸痛患者檢測皮膚膽固醇含量和完善EET檢查，擬分析在冠心病和非冠心病患者之間的差異，以及皮膚膽固醇含量和EET結果在不典型胸痛患者診斷冠心病上的臨床預測價值。

1 資料與方法

1.1 病例資料本研究納入2020年4月至2021年4月鄂州市中心醫院心內科收治的不典型胸痛患者128例。所有患者入院當天完成皮膚膽固醇含量檢測，并在住院期間完成EET、CAG。入選標準：（1）因胸悶或胸痛，門診考慮冠心病收入院患者；（2）年齡在18 ～ 80歲；（3）既往無冠心病史；（4）入院前1個月內未采用任何降脂、抗心絞痛藥物治療。排除標準：（1）年齡不足18歲或大于80歲；（2）既往有冠心病史；（3）入院前1個月內降脂治療，如口服降脂藥或采用節食、特殊低脂飲食；（4）口服了非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑、硝酸酯類、β受體阻滯劑等抗心絞痛藥物；（5）或合并嚴重肝腎功能障礙、惡性腫瘤；（6）孕婦、哺乳期女性，既往使用激素，或存在內分泌系統如腎上腺功能、垂體功能疾病者；（7）不愿配合研究、資料不全患者。所有患者入院當天晚上10點之后禁食水，次日晨6點采集血液樣本。入院后第3日完成EET檢查。入院后第4日完成冠脈造影。

所有患者及家屬均對研究知情同意，簽署知情同意書，經過醫院倫理委員會審核，同意批準后實施。

1.2 方法

1.2.1 皮膚膽固醇含量測定具體流程如下：選擇大魚際處皮膚，酒精清潔后，檢測皮膚的背景光譜，然后將檢測試劑涂覆皮膚，讓其與皮膚充分結合1 min后，再次檢測待測部位皮膚光譜，由儀器計算皮膚膽固醇數值。

1.2.2 CAG冠狀動脈狹窄程度采用直徑測量法，至少1支冠狀動脈狹窄程度≥ 50%為陽性，歸為冠心病組；如未超過50%，歸為非冠心病組。

1.2.3 EET選擇Bruce方案進行操作，以運動中或運動后ST段水平型或下斜型下降0.1 mV及以上，或者有心絞痛發作為冠心病陽性診斷標準。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床資料包括年齡、性別、體質量指數（BMI）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、空腹血糖（FPG）、血紅蛋白（HbA1C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、谷草轉氨酶（AST）、肌酐（Cr）、皮膚膽固醇含量、EET陽性率（%）。

1.3.2 Gensini評分冠脈管腔狹窄直徑在＜ 25%、25% ～ 50%、51% ～ 75%、76% ～ 90%、91% ～ 99%、99% ～ 100%之間時對應的評分為1、2、4、8、16、32分，單支冠脈評分為其狹窄評分與系數的乘積，所有血管的評分之和為患者的總評分［6］。

1.3.3 病變血管支數1支狹窄程度≥ 50%者為單支病變；2支者為雙支病變，3支者為3支病變，其中單純左主干病變為2支病變，左主干合并任1支或2支病變定義為3支和多支病變，將多支和3支病變患者歸為一組。

1.4 統計學方法采用SPSS 25.0進行統計學處理，符合正態分布計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。多個樣本均數比較采用方差分析，兩兩比較用LSD-t檢驗。皮膚膽固醇含量與Gensini評分相關性采用Pearson分析。采用多因素logistic回歸分析不典型胸痛患者確診冠心病的預測因素。采用受試者工作特征（receiver operating charateristic curve，ROC）曲線評估皮膚膽固醇含量、EET陽性，對不典型胸痛患者確診冠心病的診斷效能。以P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料比較本研究納入128例參與者，分為冠心病組（n= 55）、非冠心病組（n= 73）。兩組患者的性別、年齡、BMI、SBP、DBP、HDL-C、LDL-C、TC、TG、AST、Cr比較，差異均無統計學意義。冠心病組的皮膚膽固醇含量、FPG、HbA1C相較于非冠心病組顯著增高（P＜ 0.05）。見表1。

表1 一般資料比較Tab.1 General data comparison ±s

表1 一般資料比較Tab.1 General data comparison ±s

注：與非冠心病組相比，*P ＜ 0.05

變量男性［例（%）］年齡（歲）BMI（kg/m2）SBP（mmHg）DBP（mmHg）FPG（mmol/L）HbA1C（mmol/L）HDL（mmol/L）LDL（mmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）AST（U/L）Cr（μmol/L）皮膚膽固醇水平心電圖平板運動陽性［例（%）］P值0.160 5 0.204 8 0.093 5 0.164 0 0.300 6 0.034 8 0.000 6 0.883 1 0.524 9 0.303 0 0.720 8 0.087 5 0.389 3＜ 0.001＜ 0.001冠心病組（n = 55）31（56.36）58.28 ± 8.65 25.18 ± 3.32 136.02 ± 9.37 84.58 ± 10.56 5.29 ± 2.31*5.92 ± 0.76*1.20 ± 0.49 2.78 ± 1.09 5.02 ± 1.06 1.52 ± 0.67 42.28 ± 3.67 70.27 ± 12.03 0.35 ± 0.04*48（87.27）非冠心病組（n = 73）32（43.84）56.14 ± 9.93 24.12 ± 3.65 131.41 ± 11.18 82.66 ± 10.18 4.91 ± 2.07 5.66 ± 0.37 1.19 ± 0.27 2.69 ± 0.45 4.82 ± 1.10 1.48 ± 0.59 40.94 ± 4.81 68.67 ± 8.93 0.26 ± 0.06 7（9.59）t/χ2值1.969 7 1.274 7 1.690 2 1.399 8 1.039 5 2.134 2 3.532 5 0.147 3 0.637 6 1.034 2 0.358 1 1.722 0 0.863 9 9.624 5 77.244 9

2.2 不同冠脈病變支數組皮膚膽固醇含量非冠心病組73例，單支冠脈病變組36例，雙支冠脈病變組14例，三支冠脈病變組5例。單支冠脈病變組（0.32 ± 0.07），雙支冠脈病變組（0.39 ± 0.05），三支冠脈病變組（0.48 ± 0.03）的皮膚膽固醇含量均顯著高于非冠心病組（0.24 ± 0.08）（P＜ 0.01）。而且皮膚膽固醇的含量隨著病變冠脈的增多而增加，但是雙支冠脈病變組與三支冠脈血管病變組間的皮膚膽固醇含量差異無統計學意義（P= 0.107）。見圖1。

圖1 不同冠脈病變支數組皮膚膽固醇含量Fig.1 Skin cholesterol content in different coronary artery disease groups

2.3 皮膚膽固醇含量與Gensini評分之間的關系相關性分析表明，皮膚膽固醇含量與Gensini評分顯著相關，隨著皮膚膽固醇含量的增加，Gensini評分增加。相關性分析結果見圖2。

圖2 皮膚膽固醇含量與Gensini評分之間的相關性Fig.2 Correlation between skin cholesterol content and Gensini score

2.4 不典型胸痛患者診斷冠心病的預測因素將不典型胸痛患者是否診斷冠心病為因變量，將FPG、HbA1C、皮膚膽固醇含量、EET作為自變量進行多因素logistic回歸分析。其中EET為非連續性變量，作二分類賦值，賦值為0或1。結果顯示：皮膚膽固醇含量、EET陽性是不典型胸痛患者診斷冠心病的預測因素，FPG、HbA1C不是不典型胸痛患者診斷冠心病的預測因素。見表2。

表2 不典型胸痛患者診斷冠心病的預測因素Tab.2 Predictors of diagnosis of coronary heart disease in patients with atypical chest pain

2.5 皮膚膽固醇含量、EET對不典型胸痛患者診斷冠心病的預測評估價值ROC分析結果顯示，皮膚膽固醇、EET預測冠心病的曲線下面積（AUC）分別為0.879、0.617，兩者聯合預測冠心病的AUC為0.917（圖3）。靈敏度、特異度分別為91.5%、82.3%。見表3。

圖3 皮膚膽固醇、EET預測冠心病的AUCFig.3 Skin cholesterol and EET predicted the area under the curve of coronary heart disease

表3 不同方法對不典型胸痛患者診斷冠心病的預測價值比較Tab.3 Comparison of predictive value of different methods for diagnosing coronary heart disease in patients with atypical chest pain

3 討論

不典型胸痛患者占心血管內科門診就診人數的很大一部分，這些胸痛患者往往缺乏特征性強的癥狀，一般實驗室檢查也基本正常。由于冠心病病情進展快、預后差，對那些難以確診的不典型患者，門診醫生往往依賴冠脈CTA或CAG檢查，雖然準確性提高了，但存在諸如費用高、放射性傷害、時間長的缺點，CAG檢查作為一種侵入性檢查手段，有嚴重心臟并發癥的可能。如何針對這些患者開展簡單有效的冠心病檢查手段，一直以來是臨床工作中的難點。高膽固醇血癥是冠心病的獨立危險因素，也是冠心病的早期預警信號。但是外周血中膽固醇含量易受外界因素影響，波動大，而且不能反映冠心病患者的冠狀動脈狹窄程度［7-8］。

冠狀動脈疾病是心血管疾病死亡的主要原因。冠心病的病理過程首先是血管壁脂質的沉積形成脂質條紋、逐漸形成脂質斑塊，然后造成冠狀動脈狹窄，對血管的供血功能造成影響，導致心肌缺血缺氧的發生。皮膚膽固醇是沉積在皮膚表面的膽固醇，和膽固醇在冠狀動脈內膜的沉積具有相似的病理生理過程［9］。

在人體中除了肝臟，皮膚是膽固醇代謝最為旺盛的部位。已有的研究［8］證實冠心病患者皮膚膽固醇降幅和血清膽固醇降幅存在正相關性。皮膚表皮層的膽固醇大部分來源于角質細胞的合成，小部分來源于血液中膽固醇的沉積，角質細胞合成的膽固醇在外界環境穩定的情況下一般不會有大的變動，血液沉積來源的膽固醇與一段時間內的血液膽固醇沉積情況密切相關，而血液中的膽固醇沉積過程是冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成的關鍵病理生理過程。從病理生理的角度反向推測，測量皮膚膽固醇水平能了解相應時間內的患者冠狀動脈粥樣硬化過程［10-12］。

本研究顯示在冠心病患者的皮膚膽固醇含量顯著高于非冠心病患者，而且隨著冠狀動脈病變血管支數的增加，皮膚膽固醇含量也明顯增加，但是在最嚴重的三支血管病變患者與較嚴重的雙支血管病變患者之間的皮膚膽固醇含量卻差異不明顯，這可能與雙支血管病變患者病變本身已比較嚴重和彌漫有關。Gensini評分是一種臨床常用的冠狀動脈斑塊負荷評分方法，對于篩查高危冠狀動脈斑塊負荷患者具有良好的臨床價值。本研究顯示皮膚膽固醇含量和Gensini評分之間存在明顯的正相關性，表明高皮膚膽固醇人群同時也是冠狀動脈斑塊高負荷患者，也預示這類患者冠心病風險高，病情嚴重。這一結果說明，皮膚膽固醇這一指標在冠心病篩查，甚至嚴重程度評估方面具有一定價值。

EET是一種將普通心電圖和心臟負荷實驗相結合的冠心病檢查方法，具有簡便、價格低的優點。對普通心電圖心肌缺血表現不明顯的患者，通過增加心臟負荷的同時記錄心電圖，能讓患者心肌缺血診斷陽性率提高，但在這個過程中增加患者發生心血管事件的風險，因此在臨床多采取亞極量方案。但是EET也有一定的假陽性和假陰性［13-15］。之前有研究發現假陰性的主要影響因素為左主干直徑和≥ 2支的冠狀動脈病變，左主干直徑越大越容易出現假陰性，病變冠狀動脈≥ 2支則不容易出現假陰性。而且通過分析發現病變冠狀動脈狹窄程度并不是EET結果的影響因素。以上的研究結論表明EET雖然可以通過增加心臟負荷使得不典型的缺血性指標，如心電圖ST段壓低或抬高等容易顯露，但假陽性率和假陰性率偏高，而且一定程度上EET結果不能反映患者的冠狀動脈狹窄程度［16］。

本研究通過將皮膚膽固醇檢測和EET相結合的方法，對不典型胸痛患者的冠心病可能性進行診斷。通過本研究發現皮膚膽固醇和EET均為冠心病的預測因素。冠狀動脈病變支數增多時，皮膚膽固醇水平也增高（雙支冠狀動脈病變組和三支冠狀動脈病變之間差異無統計學意義），進一步的研究發現Gensini評分和皮膚膽固醇之間也存在正相關性。通過這些結果，可以得出皮膚膽固醇是一種良好的診斷冠心病的臨床指標，結合患者臨床常用的EET檢查進一步了提升了診斷的靈敏度和特異度。

本研究是一項單中心、前瞻性、短期非干預研究，通過將兩種診斷冠心病的方法結合在一起，顯示靈敏度和特異度較單獨的皮膚膽固醇測定或單獨的EET均有提高，也就是在提高診斷效率的同時，降低了假陰性，可在臨床應用于不典型胸痛患者的冠心病篩查，減少對CAG和冠脈CTA的依賴，讓患者受益，同時節省醫療資源。但是本研究存在樣本量偏小，研究對象地域特征趨同等不足，未來需要多中心、大樣本的研究進行更深入的探討。